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喵喵喵没有标题呢 昵称: 喵喵喵没有名称呢 [23/06/10(六)23:56 ID:NzA0X2bA] No.362 
任务:你是一名研究阿尔茨海默病的神经病学专家,请将这篇文章简明扼要地、概括重点但是又不能缺失内容地总结为8000字,不要为其添加额外的内容,越靠近文章开头的部分越应该被认为是重点,请使用中文输出内容:

临床特征

发病年龄

●典型AD–AD通常见于老年人[2],很少有60岁以前发病的情况。AD的发病率和患病率随年龄呈指数升高,在65岁后其患病率每5年基本会翻1倍。(参见 “阿尔茨海默病的流行病学、病理学和发病机制”,关于‘发病率与患病率’一节)

●早发型AD–65岁前出现症状并不常见,约见于5%的AD患者。这类患者常因担心工作表现而就诊评估。许多这类患者没有明显的家族模式,因此属于散发性病例。有一些表现出家族聚集性,但通常患病家族成员出现症状时的年龄较大。

早发型AD患者常表现为不典型症状,如语言、视觉或情绪-行为改变,而不是以记忆丧失为主要表现。

●遗传性AD–这些罕见类型一般在65岁前(常在四十多岁或更早)发病,占所有AD病例的不到1%。这些患者通常呈常染色体显性遗传,与改变β-淀粉样蛋白(beta-amyloid, Aβ)生成或代谢的基因突变有关,这些基因包括淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因、早老素1(presenilin-1, PSEN1)基因和早老素2(presenilin-2, PSEN2)基因。

一篇有关1307例常染色体显性遗传性AD患者的meta分析显示,平均发病年龄为46岁,并与父母发病年龄和突变类型呈高度相关[3]。PSEN1基因突变患者发病的中位年龄最早(43岁)(图 1)。然而,所有突变类型患者的发病时间范围相当宽泛,某些突变患者在三十多岁发病,还有一些突变患者直到六十多岁才表现出症状(参见 “成人早发型痴呆”,关于‘神经变性病性痴呆’一节)。如果怀疑此类型,则必须详细采集家族史以证实可能的常染色体显性遗传家族模式。

●唐氏综合征相关AD–唐氏综合征患者因多出一条21号染色体而具有额外的APP基因剂量,必然会发生AD病理改变。其症状出现年龄较早,比一般AD人群要早10-20年[4]。(参见 “阿尔茨海默病的遗传学”,关于‘21三体’一节)

主要症状

记忆障碍 — 记忆障碍是AD痴呆最常见的初始症状。即使记忆障碍不是主诉,大多数AD患者在就诊时均可被发现记忆障碍。在发生记忆障碍时或之后,可能出现其他认知域的损害。

AD的记忆障碍模式是独特的[5]。AD通常会严重影响陈述性情节记忆(对特定时间和地点发生的事件的记忆)。此类记忆很大程度上依赖于海马和其他内侧颞叶结构。相比之下,支持程序记忆和运动学习的皮质下系统相对不受累,直到疾病晚期才受累。诸如词汇和概念等事实记忆(语义记忆)常在稍晚期受损。语义记忆由颞叶新皮质区支持,特别是前颞叶。由于早期颞叶病理改变,可能相对较早出现语义记忆的轻微损害[6]。

在情节记忆中,瞬时回忆(如,脑中复述一个电话号码)、近期事件记忆(一旦必须回忆起已经从意识中消失的素材时,此类记忆开始起作用)和较远期事件记忆(远记忆)之间存在区别。近期事件记忆(由内侧颞叶的海马、内嗅皮质及相关结构执行)在AD早期显著受损[7-9]。相反,由感觉联合皮质和前额叶皮质编码的瞬时记忆在早期不受累,经长期(数年)巩固的记忆(无海马参与也可回忆)在早期也不受累。

对AD早期记忆障碍最准确的描述是“顺行性长期情节遗忘”。长期记忆涵盖的时间段从不足1分钟到数年不等,但由于长期记忆丢失的绝对时间间隔实际上可能很短(如,分散注意力几分钟后就无法回忆起刚才的几个单词),所以患者和照料者通常将其描述为“短期记忆”问题。因此,我们试图避免“长期记忆”和“短期记忆”这两个技术用语造成的混淆,并采用“近期记忆障碍”来指代AD患者特征性的记忆障碍。

记忆障碍发生隐匿,并随时间缓慢进展,逐渐演变为包括语义记忆障碍和瞬时记忆障碍。程序记忆障碍仅在AD晚期出现。

测试记忆的方法通常为:让患者学习并即刻回忆一系列单词或物体,并在5-10分钟后再次回忆。若在有选择性线索(提示)的情况下对物体的回忆能力受损,或再认记忆测试时认出以前学习过的事物的能力受损,则表明存在较严重的记忆障碍,这可能是AD尤其特异性的早期表现,因为它代表有明确的内侧颞叶功能受损[10]。关于定向力以及近期当前事件的询问也是有用的记忆测试。(参见 “成人精神状态检查”,关于‘记忆力’一节)

医生应比较知情者与患者本人对其日常生活中失忆症状的描述,须知许多老年人对自身记忆障碍的描述并不可靠,他们可高估或低估其记忆障碍[11]。此外,自知力缺乏可能造成患者否认或少报其症状。所以非常了解患者的人员的观点是至关重要的。

执行功能和判断/解决问题 — 在AD早期,执行功能受损程度可轻可重[12-14]。很多时候患者会少报这些症状,所以知情者面谈很重要。家庭成员和同事可能会发现患者做事不太有条理或不太积极;尤其是多任务处理能力常常受损。随着疾病进展,患者通常会出现不能完成任务的情况。

对障碍的自知力下降(病觉缺失)是一种常见但可变的AD特征[15,16]。患者通常低估他们的障碍,当被人指出时往往寻找托辞或解释。有必要与一直都了解患者的知情者(通常是家庭成员)进行面谈;常常是家人而不是患者本人在就诊时诉说患者的认知损害。

随着时间的推移,自知力丧失与疾病总体严重程度一起加重[17]。这种自知力缺失可能与行为障碍有关。自知力相对保留的患者更可能出现抑郁,而自知力损害较严重的患者则可能出现激越状态、去抑制和精神病性特征[18,19]。自知力缺失也可能影响患者的安全,因为患者可能会尝试承担他们不再能有效完成的任务(如驾驶)。(参见 “痴呆患者的处理”,关于‘驾驶’一节)

其他认知领域的损害 — AD患者的其他认知领域也会受到损害。视觉空间障碍常在相对早期出现,而语言障碍常出现在病程的较晚期。这些障碍的出现和进展较为隐匿。较少见的情况下,语言障碍、视觉空间异常或甚至执行功能受损可能是最突出的初始症状[12,13]。(参见下文‘非典型表现’)

行为和精神症状 — AD患者中神经精神症状常见,特别是在病程的中、晚期。这些表现可从相对细微的症状开始,包括情感淡漠、社会脱离和易激惹。情感淡漠难以与抑郁相鉴别,在有痴呆的情况下,抑郁可能难以诊断;应努力寻找这两者的差异,因为关系到治疗。在一些情况下,对推定的抑郁进行经验性治疗是合理的处理决策。(参见 “痴呆患者神经精神症状的处理”,关于‘抑郁’一节)

患者处理中更棘手的是行为障碍的出现,包括激越、攻击行为、游荡,以及精神病[幻觉、妄想、身份识别障碍综合征(misidentification syndrome)]。每当出现新的行为障碍时,特别是急性或亚急性行为障碍,都应考虑到伴发的躯体疾病、药物毒性和其他原因的谵妄。AD相关的行为障碍详见其他专题。(参见 “痴呆患者神经精神症状的处理”)

其他症状和体征

失用症 — 运用障碍,即难以完成所学得的运动任务,常发生于记忆和语言障碍变得明显以后的病程较晚期[20]。在临床上表现出运用障碍之前,医生可通过让患者执行观念运动性任务来引出此表现,即让患者比划如何使用工具(如,“给我演示一下您如何使用梳子”)[21,22]。临床运用障碍可导致进行性困难,首先表现为完成复杂的多步骤运动性活动困难,然后进展为穿衣、使用餐具进食和完成其他自我照料任务困难,这是导致中至晚期AD患者生活不能自理的重要原因[23]。

嗅觉功能障碍 — 嗅觉功能改变在AD患者中常见,已被探索作为AD的诊断工具。然而,单纯嗅觉检测试验的预测价值有限[24,25],且评估的标准化问题限制了嗅觉评估的广泛应用[26,27]。此外,患者或家属常常不会注意到嗅觉功能障碍。即便如此,根据嗅觉检测对患者的分类可能比仅凭认知检测更准确[28]。

睡眠障碍 — 睡眠障碍在AD患者中常见[29]。相比于没有AD的老年人,AD患者在床上的清醒时间更多且片段化睡眠更多。此类改变可能发生于病程的很早期,包括认知功能正常但有Aβ沉积生物标志物证据的患者[30-32]。(参见 “痴呆患者的睡眠觉醒紊乱与睡眠障碍”,关于‘老化和痴呆相关的睡眠改变’一节)

癫痫发作 — 10%-20%的AD患者会出现癫痫发作,通常见于疾病的较晚期[33-37]。较年轻患者,包括常染色体显性遗传性AD患者,出现癫痫发作的风险可能更高,可能在病程较早期就出现[38,39]。

主要的癫痫发作类型是伴意识障碍的局灶性非运动性癫痫发作,并且有常常提示内侧颞叶起源的症状,例如遗忘发作、无法解释的情绪、口腔金属味或上腹部有上升感[39]。(参见 “老年癫痫发作和癫痫的病因、临床表现和诊断”,关于‘癫痫(非诱发性癫痫发作)’一节)

运动征象 — 在疾病早期阶段,AD患者除了认知功能外,其他神经系统检查一般正常。虽然锥体束和锥体外系运动征、肌阵挛和癫痫发作的确会在AD患者中出现,但它们通常是晚期的表现[40]。如果在早至中期这些表现在临床上已明显,应该考虑其他诊断[41]。

一些AD患者可能出现肌阵挛,通常是功能减退比平常更快速的患者。同样,原始反射(抓握、撅嘴反射、非自主抗拒)和失禁是AD的晚期(而非早期)特征。

非典型表现 — 少数AD患者并不表现出经典的进行性遗忘型痴呆[42,43]。对这部分病例与其他原因痴呆的区分有一定难度。对此类患者进行的神经病理学研究发现,AD的病理改变呈非典型神经解剖分布(尤其是神经原纤维缠结),其与最显著的临床功能障碍的解剖学相对应;神经影像检查常有相应的发现[43-48]。一些病例系列研究提示,这些非典型表现形式更常见于没有携带某种常染色体显性遗传的家族性突变的早发型(65岁前)AD患者[49,50]。

●后皮质萎缩—这一综合征表现为进行性皮质性视觉障碍[42,46,51-56]。患者常先因阅读和驾驶困难等视觉症状而接受验光师或眼科医生的评估[43,54]。现已提出一种共识分类框架,要求患者至少具备以下3项早期或起病特征[57]:

•空间知觉障碍

•同时性失认(即视力足以分辨各个要素,但仍不能整合视觉场景)

•物体知觉障碍

•结构性运用障碍

•环境失认

•眼动失用症(不能准确注视新的目标)

•穿衣失用

•视觉性共济失调(在视觉引导下不能准确触及目标)

•失读症

•左/右定向障碍

•计算不能

•肢体失用症

•统觉性面容失认

•失写症

•同向视野缺损

•手指失认

此外,顺行性记忆功能、言语和非视觉性语言功能、执行功能、行为和人格应该相对正常。神经影像学检查通常显示突出的枕顶区或枕颞区萎缩、代谢减退或灌注不足[45,57-60]。

某些双侧顶叶变异型患者表现为运用障碍,并且完成穿衣等需要双手参与的简单任务有困难[42,61]。其他早期临床特征可包括视觉空间定向障碍、书写困难,以及伴语义性记忆障碍的语言障碍(参见上文‘记忆障碍’)。神经病理学检查和神经影像学检查显示双侧顶叶显著受累。

在大多数患者中,神经病理学检查显示为AD病理改变,且更主要累及视觉联合区,甚至是初级视觉皮质,而不是更典型的表现[43,55,59,62]。少数该综合征患者有其他病理改变,例如路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)、朊粒病或额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)[55,59,63,64]。这类患者通常有相应疾病的其他核心特征,例如DLB中的认知波动、反复幻视和帕金森综合征,CBD中的肢体肌强直、运动不能、肌张力障碍或肌阵挛[57]。(参见 “路易体痴呆的临床特征和诊断”和 “皮质基底节变性”,关于‘临床特征’一节和 “朊病毒所致中枢神经系统疾病”和 “额颞叶痴呆的流行病学、病理学和发病机制”)

●原发性进行性失语—原发性进行性失语(primary progressive aphasia, PPA)是指一组在临床和病理学方面有异质性的神经变性病变,特征为进行性语言障碍,但记忆和其他认知功能相对保留(至少在病程早期如此)。根据语言障碍的类型,PPA进一步细分为3个亚型:非流利型PPA、语义型PPA或logopenic型PPA。PPA通常与FTLD相关,而非与AD病理改变相关。然而,相当一部分(高达1/3)的患者在尸检时反而被发现为AD[42,43,45,65-67]。最可能由AD引起的PPA临床亚型是logopenic型,其特征为频繁的找词停顿和言语错乱,但没有严重的语法或理解障碍[45,67-71]。非流利型或语义型PPA患者有时也可见AD病理改变,但不太常见[42,43]。(参见 “额颞叶痴呆的临床特征和诊断”)

在logopenic型PPA患者中,结构成像检查常显示左后外侧裂周区或顶叶区显著萎缩[72]。18F FDG-PET和单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography, SPECT)可能显示相同区域代谢减退或灌注不足。淀粉样蛋白PET成像显示信号增强,这提示AD病理改变起作用,一项研究中,约见于85%的logopenic型病例和20%的语义型和非流利型病例[73];但某些病例存在混合的病理改变[74],因此,不能将淀粉样蛋白PET视为AD的诊断性检查。

●执行功能障碍或“额叶”变异型—一部分AD患者表现为突出的执行功能障碍(相比于遗忘)。一项纳入88例此类患者的病例系列研究发现,相比于记忆障碍突出的更典型AD患者,这类患者的MRI显示其额顶皮质区更薄,临床病程似乎进展更快,并且载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)ε4等位基因的检出率更低[75,76]。

混合性痴呆 — AD病理改变与其他病变过程共存的情况较常见,包括血管病变、皮质路易体、TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA binding protein 43, TDP-43)沉积、嗜银颗粒病和帕金森病。两种病理改变共存可影响疾病的临床表现和病程,给诊断带来挑战[77]。总体上,这些额外病理改变导致痴呆的可能性更高且比通常的减退速度更快[78-80]。

正如预期的那样,AD和血管性痴呆是最常见的组合。相关内容详见其他专题。(参见 “血管性痴呆的病因、临床表现和诊断”)

另一个有报道的组合是弥漫性路易体和AD痴呆[81-83]。患者的显著记忆丧失可与DLB的一个或多个特征共存,包括幻视、精神状态起伏不定、帕金森综合征和跌倒。(参见 “路易体痴呆的临床特征和诊断”)
喵喵喵没有标题呢 昵称: 喵喵喵没有名称呢 [23/06/11(日)02:33 ID:.N0kcot.] No.366  
任务:你是一名研究帕金森病的神经病学专家,请将这篇文章简明扼要地、概括重点但是又不能缺失内容地分别总结这三个专题,不要为其添加额外的内容,越靠近文章开头的部分越应该被认为是重点。

帕金森病的临床表现

引言
帕金森病(Parkinson disease, PD,又称震颤麻痹)是一种进行性神经变性疾病,最早的报道见于James Parkinson于1817年发表的经典专论《震颤麻痹论文(An Essay on the Shaking Palsy)》[1]。40岁以上人群中每100,000人有100-200名PD患者,而仅在北美州就有100万名以上的PD患者[2,3]。PD在40岁以下人群中不常见,但在60岁以上人群中发病率迅速增加,诊断时的平均年龄为70.5岁[4]。

尽管传统上认为PD是一种运动系统疾病,但现在认为PD是一种具有多种临床特征的复杂疾病,除了运动症状外,其临床特征还包括神经精神性及其他非运动表现[5]。PD的准确诊断有赖于医生识别其特征性体征和相关症状的能力,尤其是在病程的早期阶段。

本专题将总结PD的临床表现。PD的诊断和治疗详见其他专题。(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”和 “帕金森病的初始药物治疗”和 “帕金森病的非药物治疗”和 “帕金森病非运动症状的处理”)

流行病学
PD的流行病学详见其他专题。(参见 “帕金森病的流行病学、发病机制和遗传学”,关于‘流行病学’一节)

基本特征
PD的基本特征是震颤、运动迟缓和肌强直。第4个特征,即姿势不稳,也常被提及,但是这种症状通常直到病程较晚期才会出现,因此没有被纳入任何一个已发布的PD诊断标准中[6-9]。运动症状的严重程度似乎是PD患者死亡的独立预测因子[10]。

震颤 — PD的震颤通常被描述为“搓丸样”,是一种静止性震颤,意味着震颤的躯体部分在重力支持下且未进行目的性活动时震颤最明显。其他疾病(如特发性震颤或多发性硬化)的震颤通常是动作性震颤,即在使用受累肢体操作时出现震颤。(参见 “震颤概述”)

姿势变换或执行动作时出现帕金森震颤也并不罕见,但在这些情况下,震颤在休息时通常更加严重。因为帕金森震颤在目的性动作时减轻,所以它通常是基本表现中致残性最轻的。然而,当震颤严重时,很难区分是原发性静止性震颤还是原发性动作性震颤。一些PD患者可能会有再现性震颤(re-emergent tremor):经过数秒的潜伏期后出现的姿势性震颤,具有典型PD静止性震颤的频率[11,12]。这一区别很重要,因为具有再现的姿势性震颤的PD患者可能会被误诊为特发性震颤[13]。

早期PD的震颤最常为间歇性的,可能不会被其他人注意到。实际上,大约半数的PD患者称肢体或躯体有一种内部震颤感,其与可见震颤的存在无关[14]。然而,随着疾病的进展,震颤通常变得明显。

在临床上,当患者放松、双手静止置于膝盖上时可见肢体震颤。通过让患者做心算或对侧肢体随意重复动作来分散其注意力,通常会使轻度震颤加重并可能发现潜在的震颤。手静止性震颤可能只在步态评估过程中才表现出。

PD患者震颤的频率介于3-7Hz,最常是在4-5Hz[15]。震颤是70%-80%的PD患者的主诉症状[16,17],在PD病程某一时间点有震颤的患者所占百分比较高,范围在79%-100%[16,18-21]。震颤通常起于一侧手,然后在症状开始后数年扩展至对侧[22]。在整个病程中,最先起病的一侧往往受累一直更严重。

PD的震颤也可累及双腿、唇、颌部和舌,但很少累及头部[15,23]。焦虑、情绪激动或应激情境可使震颤加重。

运动迟缓 — 运动迟缓是全身性的动作缓慢,约80%的患者在PD发病时存在运动迟缓[17]。这可以说是PD患者失能的主要原因,最终几乎所有患者都会出现。虽然这是PD中最常见的特征,但也是患者最难以描述的症状。患者经常用“无力”、“动作失调”和“疲劳”来描述启动随意运动的能力下降。

对于上肢,运动迟缓通常开始于远端,出现手指灵活性下降。患者常主诉难以执行简单的任务,比如扣衣服的纽扣、系鞋带、双击电脑鼠标、打字或者从口袋或钱包里取硬币。

对于下肢,行走时与运动迟缓相关的常见主诉包括下肢拖曳、小步(曳步)或者不稳感。患者还可能难以从椅子站起或从车里出来。随着疾病的进展,可能会发展为冻结步态和慌张步态。James Parkinson将慌张步态定义为“一种不可抗拒的冲动使步子更快、步距更小,因此不由自主地采取跑步步法”[1]。

运动迟缓的临床检查包括对身体两侧的肢体动作的评估。应仔细观察对指敲击、张开手和握拳、手旋前旋后动作以及足跟或趾轻叩的速度、幅度和节奏。在轻度PD患者中,当观察这些动作数秒以上时,经常表现出些许减缓和幅度降低。随着疾病的进展,这些动作变得更加不协调,频繁出现踌躇和/或停止。

肌强直 — 肌强直是指被动运动关节时阻力增高,见于75%-90%的PD患者[16-20]。与震颤和运动迟缓一样,肌强直也通常起于单侧,如果有震颤的话经常与震颤在同侧。肌强直最终可进展至对侧,在整个病程中一直不对称[22]。

PD患者可出现齿轮样强直,该术语是指当检查者沿着关节全活动度范围来活动患者肢体时出现的一种阻力和松弛相交替的齿轮样模式[24]。这种现象被认为是肌张力增高叠加震颤的表现[25]。然而,并非所有PD患者均有齿轮样强直;许多患者而是有铅管样强直,即在被动活动的全范围中一直存在平稳的肌张力阻力。

肌强直可影响躯体的任一部分,可能是患者诉及僵硬和疼痛的一个原因。其他特征,比如爪形手(近端和远端的指间关节伸展而掌指关节屈曲)、行走时上肢的摆动减小、典型的驼背姿势,至少部分是由肌强直引起的。

在床旁,可通过被动运动患者肢体来检查肌强直。可通过让患者使用患侧的对侧肢体做重复动作或进行心算来使其显现出来。

姿势不稳 — 姿势不稳是由中枢介导的姿势反射受损导致的一种不平衡感和跌倒倾向,可带来显著的损伤风险。由于姿势不稳往往是到PD病程的较晚期才出现,所以有帕金森表现的患者在病程早期出现跌倒很可能是有另一种帕金森综合征,比如进行性核上麻痹或多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)。(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”,关于‘鉴别诊断’一节)

临床上,姿势不稳通过“后拉”试验来检查,检查者站在患者的身后,稳稳地后拉患者的双肩。姿势反射正常者应该能够保持平衡且后退(向后退步)不超过一步。而合并姿势不稳的PD患者可能会跌倒或后退多步。

最初,后拉试验阳性可能是平衡障碍的唯一体征。然而,随着姿势不稳的进展,可能会显示出慌张步态的征象。一旦姿势反射丧失,患者通常需要轮椅以保证安全。

在PD的主要运动特征中,姿势不稳对多巴胺能治疗的反应最差[26]。此外,姿势不稳和步态困难是导致PD患者失能的主要促成因素[27]。

临床亚型
一些研究者已假设,对某些临床上已界定的PD亚组或亚型,PD的病情进展速度各异[28-30]。

主要亚型如下:

●震颤为主型

●运动不能-强直型

●姿势不稳和步态困难型

一些研究已将震颤为主型与运动不能-强直型或姿势不稳和步态困难型进行了比较,其中大多数研究发现,与其他两种亚型相比,震颤为主型病情进展更慢,神经心理损害更少[31-37]。

虽然一些医生可能觉得这种分型有用,但是临床上PD的进展有很大个体差异,并且随着疾病的进展,患者的亚型分类有可能会发生改变[37,38]。因此,对于任何特定的个体,目前特发性PD中还没有能让医生准确预测PD未来病程的症状或体征。

其他运动特征
除了刚刚讨论的基本表现以外,PD还有一些其他运动特征(表 1):

●颅面部

•表情缺乏(面具脸表情)

•自发眨眼率降低

•言语障碍,包括运动功能减退性构音障碍、发音过弱和重复言语(越来越快地重复某一短语或单词)

•吞咽困难

•多涎

●视觉

•视物模糊

•对比敏感度受损

•辨距不足的扫视(hypometric saccades)

•前庭眼反射受损

•向上凝视和集合障碍

•睁眼失用症

●肌肉骨骼

•写字过小症

•肌张力障碍

•肌阵挛

•驼背姿势

•躯干前曲症(严重的胸腰椎前屈)[39]

•Pisa综合征(亚急性轴向肌张力障碍伴躯干、头部和颈部侧屈)[40-42]

•脊柱后凸

•脊柱侧凸

•床上翻身困难

●步态

•拖曳、小步步态

•冻结步态

•慌张步态

这些特征中大多数是由一个或多个基本表现引起。例如,自发伴随动作的减少,如交谈中手势缺失,眨眼减少,或面具脸,可能由运动迟缓和肌强直共同所致。吞咽困难是由咽肌的运动迟缓引起的,可导致唾液在口腔内聚集并流涎(多涎)[43]。

非运动症状
传统上认为PD是一种运动系统疾病,但现在公认它是一种具有多种临床特征的复杂疾病,除了运动症状外,其临床特征还包括神经精神表现及非运动表现[44-48]。这些特征包括以下:

●认知功能障碍和痴呆

●精神病和幻觉

●心境障碍,包括抑郁、焦虑和情感淡漠/意志缺乏

●睡眠障碍

●乏力

●自主神经功能障碍

●嗅觉障碍

●胃肠道功能障碍

●疼痛和感觉障碍

●皮肤表现

一项纳入超过1000例PD患者的多中心研究中,几乎所有(97%)的患者都报道了非运动症状,每例患者经历平均约8种非运动症状[45]。精神病学范畴中的非运动症状发生得最频繁。诸如精神病或痴呆等精神症状比运动特征可能更加导致失能,且更难治疗。一项纳入265例PD患者的单中心研究显示,疼痛、心境障碍和睡眠问题是最令患者苦恼的非运动症状,在PD早期和晚期均如此[49]。

在一些患者中,PD的某些非运动特征[如,嗅觉障碍、便秘、抑郁和快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)]可能先于运动症状出现[5]。PD的最具临床相关性的非运动表现将在此逐一总结。

PD的非运动症状的处理将单独讨论。(参见 “帕金森病非运动症状的处理”)

认知功能障碍和痴呆 — 认知功能障碍和痴呆在PD患者中普遍,存在痴呆似乎是PD患者死亡的独立预测因子[10]。基于社区的研究显示,PD患者的痴呆患病率高达41%;纵向研究显示,PD患者中痴呆的累积发病率则高达78%。患病率和发病率研究显示,较年长和PD运动症状的严重程度与发生痴呆的风险上升一致相关。PD起病年龄较大、症状持续时间较长、存在幻觉、抑郁症状以及痴呆家族史可能也是痴呆的危险因素。(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘流行病学’一节)

PD中的痴呆通常被认为是皮质下痴呆,表现为精神运动性迟滞、记忆困难和人格改变。PD患者通常报告有与执行功能(做决策或多任务处理)、记忆提取以及视觉空间错觉相关的问题。执行功能缺陷通常是认知障碍的最早标志。这与阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)不同,AD是典型的皮质性痴呆,有失语和失用症的特征表现。(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘临床特征’一节)

帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia, PDD)的解剖和病理基础尚不完全清楚。神经病理学研究显示,合并痴呆的PD患者同时有皮质神经元中内含α-突触核蛋白的路易包涵体以及AD特征性的淀粉样斑块及神经原纤维缠结。然而,与AD病变程度相比,路易体病变(路易体和路易神经突)程度与认知功能下降和痴呆间的相关性更强,这些患者的AD病变相对轻微。(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘神经病理学’一节)

痴呆通常发生于PD的病程晚期。诊断PD痴呆比较复杂是由于路易体痴呆症(dementia with Lewy body, DLB)。这种疾病主要以痴呆为特征,但也有帕金森病特征、视幻觉和波动性认知障碍。因为DLB和PD痴呆的临床症状有重叠且病理学相似(边缘皮质和新皮质中存在路易体),许多专家认为这两种情况可能是同一种疾病的不同结局。(参见 “路易体痴呆的临床特征和诊断”和 “路易体痴呆的流行病学、病理学和发病机制”)

临床上,如果患者以PD起病,并在帕金森运动症状出现后至少1年才发生痴呆,则诊断为PDD。(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘评估’一节)

如果痴呆在帕金森运动症状之前出现或与之同时出现,则诊断更可能是DLB。(参见 “路易体痴呆的临床特征和诊断”,关于‘评估和诊断’一节)

精神病和幻觉 — 精神病见于20%-40%的接受药物治疗的PD患者,视幻觉是最常见的精神病性症状[50-52]。听幻觉、嗅幻觉和触幻觉也可见于PD患者,但较少见,一般伴视幻觉出现[50,53]。随时间推移,PD患者幻觉的患病率和严重程度增加[54]。(参见 “视幻觉患者的概述”,关于‘神经变性疾病’一节)

当发生精神病时,可归因于潜在的路易体病、抗帕金森病药物治疗或两者共同作用的结果。据报道,所有抗帕金森病药物均可诱发精神病[55,56],但某些药物相较于其他药物更可能导致精神病症状。例如,关于多巴胺激动剂的大型试验已证实,与左旋多巴相比,多巴胺激动剂更可能引起视幻觉[57,58]。停用抗PD药物后,精神病症状可能会持续,但一般会消退[59]。然而,抗帕金森病药物治疗的持续时间或剂量与精神病严重程度的相关性很差[60]。

妄想也可能是PD精神病的一个突出特征,且本质上通常为偏执型的。常见的妄想包括配偶不忠、有人偷钱、屋内有入侵者,或护士有加害阴谋。尽管如此,许多有精神病症状的PD患者仍自知其幻觉并非真实。然而,PD患者也可能有谵妄或痴呆,结果表现为精神病性症状。后一类患者往往对治疗的反应较差。

研究表明,PD患者被安置到疗养院的最大危险因素是精神病而非运动功能障碍[61,62]。精神病也与照料者负担增加[63]和死亡风险增加有关[10,64]。经常报道的PD中出现精神病的危险因素包括使用高剂量的抗帕金森药物、存在痴呆、年龄较大、视力受损、抑郁、存在睡眠障碍、共病负担高和疾病持续时间较长[51,60,65,66]。

心境障碍 — 抑郁、焦虑以及意志缺乏或情感淡漠是PD患者最常见的心境障碍。如上所述,一项针对早期和晚期PD患者的调查研究显示,心境障碍是最恼人的非运动症状之一[49]。

抑郁 — 抑郁是PD患者中最常见的精神障碍[67]。虽然PD患者抑郁症状的严重程度一般为轻到中度,但其对运动障碍有不良影响,且使生存质量下降[68-70]。

PD患者中抑郁患病率的估计值各异,但多达50%的PD患者有抑郁症状,有时是作为主诉[67,70-72]。PD患者中重性抑郁障碍的发生率较低,社区研究显示不足10%[71,73],而运动障碍专科门诊中则达到20%以上[74-76]。尽管患病率高,但PD患者的抑郁仍治疗不足[70,74,77]。

识别PD患者的抑郁性特点十分困难。常见于抑郁的精神运动缓慢和情感迟钝常类似于PD患者的运动迟缓和面具脸表情。此外,抑郁的躯体特征,比如食欲下降、注意力集中困难和睡眠障碍,也常见于没有抑郁的PD患者。

发生抑郁的PD患者常表现出悲伤、快感缺失和对活动兴趣减少。较少情况下,PD相关抑郁患者可能出现内疚和无价值感[78]。PD患者的自杀率基本与一般人群相同[79],但是在脑深部电刺激后自杀率可能会增加。(参见 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”,关于‘并发症和不良反应’一节)

焦虑 — 焦虑是PD患者中第二常见的精神障碍[67],估计见于30%-40%的患者[76,80]。所有类型的焦虑障碍在PD中均有报道,但广泛性焦虑障碍和社交恐惧症似乎最为常见[80-82]。抑郁和焦虑通常是PD中的共病[83];它们也与“开-关”波动相关,在“关”期心境更差、焦虑加重,在“开”期时有所改善[84-86]。

情感淡漠和意志缺乏 — 情感淡漠定义为动机的原发性缺失,以言语、运动活动和情感表达减少为特征[87]。该定义基本上与意志缺乏的同义,意志缺乏定义为缺乏冲动、意志以及思考、说话和行动的动机。动机减少是情感淡漠和意志缺乏的核心概念。情感淡漠和意志缺乏的神经病学基础最常归因于额叶和边缘系统功能障碍[88-90]。

尽管情感淡漠经常与抑郁伴发,但它也可发生于没有抑郁的PD患者[91,92]。一个可能有用的鉴别特征是心境,其在情感淡漠患者是中性的,而在抑郁患者是负面的[87]。一项针对23项研究共5300多例PD受试者的系统评价和meta分析,观察到了以下结果[93]:

●情感淡漠的汇总患病率为40%,但由于不同研究之间的异质性,其范围为17%-62%

●情感淡漠与年龄较大、认知损害、抑郁、运动症状增加和更严重失能相关

●在有情感淡漠的患者中,58%的患者共存抑郁

●在没有抑郁和认知损害的患者中情感淡漠的患病率为23%;这一发现支持情感淡漠是PD的一个独立临床特征这一观点

●在左旋多巴等效剂量较高(主要是多巴胺激动剂)的患者中情感淡漠不那么普遍,这提示多巴胺激动剂是一种可能的治疗方法

情感淡漠的存在对PD患者的生存质量有负面影响[45]。情感淡漠可能与冲动控制障碍并存,其对生存质量也有不利影响[76]。(参见 “帕金森病的初始药物治疗”,关于‘冲动控制障碍’一节)

睡眠障碍 — 55%-80%的PD患者存在睡眠障碍,包括失眠、白天嗜睡伴睡眠发作、不安腿综合征(restless legs syndrome, RLS)和RBD[94,95]。如上所述,一项关于早期和晚期PD患者的调查研究显示,睡眠困难是最令患者苦恼的非运动症状之一[49]。PD患者中最常见的睡眠障碍是睡眠片段化(整夜频繁觉醒)和晨间早醒。

●在一项为期8年的前瞻性纵向队列研究中,54%-60%的PD患者报告有失眠(包括入睡问题、睡眠片段化或早醒)[96]。多变量分析显示,失眠与抑郁症状、女性和疾病持续时间相关。

●据估计,大约40%的PD患者使用药物帮助睡眠,该比例显著高于一般老年人群中的比例[94,96]。

PD患者频繁觉醒的潜在原因有许多,但最常见的是夜尿、床上翻身困难、痛性痉挛、生动的梦境或梦魇,以及疼痛(尤其颈部或背部)[96-100]。震颤可能也是睡眠片段化的原因之一。PD患者的静止性震颤会在REM睡眠时消失,但在浅睡眠期间会再出现,并可能使患者觉醒[101]。一些患者可能有痛性肌张力障碍,尤其是双腿,通常发生于清晨,并干扰睡眠。抑郁也常与睡眠效率不佳、睡眠时间减少和清晨早醒相关[102]。

PD患者常有RLS症状。RLS是一种运动障碍,其特征是有活动肢体的强烈冲动,并伴有不愉快感觉,这主要发生于或仅发生于夜间,休息时出现或加重,运动时(尤其是行走)改善。由于数据不一致,PD患者中RLS的患病率不确定。此外,由于RLS和PD临床特征有重叠,如与左旋多巴治疗有关的剂末现象以及静坐不能(一种以无法静坐或静卧为特点的运动躁动状态),所以PD中RLS的患病率难以评估。这些问题详见其他专题。(参见 “成人不安腿综合征和周期性肢体运动障碍的临床特征和诊断”,关于‘帕金森病’一节)

睡眠期周期性肢动(periodic limb movement of sleep, PLMS)通常与RLS相关,但不总是如此。PLMS的典型症状是双腿缓慢节律性运动,包括足和拇趾的背屈[103]。一些患者也可能会发生膝和髋关节的屈曲。PD患者中PLMS的估计患病率范围在30%-80%[104]。

RBD是另一种常见于PD患者的夜间疾病[105]。这种疾病的特征是剧烈动作,与REM睡眠期间肌张力增高有关[106]。RBD患者往往将他们的梦表演出来,并发出声音、肢体进行挥舞、踢蹬和拳猛击动作。一些患者可能会伤及自身或其同床伴侣。据报道,与RBD有关的行为发生于15%-47%的PD患者[105,107,108],超过3/4的自发性RBD病例最终进展为PD或其他α-共核蛋白病,常在RBD起病后数年发生。(参见 “快速眼动睡眠行为障碍”)

白天睡眠过多 — 白天睡眠过多(excessive daytime somnolence, EDS)长期以来被认为是PD患者的一个问题[65,109,110]。根据研究方法不同,PD患者中EDS的患病率各异,但估计范围在33%-76%[111-114]。一些患者可能仅仅是困倦,而另外一些患者有额外的非故意性睡眠发作或突然的睡眠发作[115]。EDS和突然嗜睡对于开车的PD患者来说很危险[116]。

PD患者出现EDS可能是多因素的。可能的危险因素包括夜间睡眠困难、抑郁、痴呆、多巴胺能治疗、共病负担重和男性[66,117-121]。也有人认为EDS可能是该疾病过程所固有的[122]。

乏力 — 乏力是PD患者中的常见问题,患病率范围在33%-58%[110,123-129]。一项基于人群的纵向队列研究分析了233例PD患者中的乏力,并报道了以下观察结果[128]:

●在8年的随访过程中,发生精神乏力的PD患者比例从36%增加到56%

●乏力与PD进展、抑郁和EDS显著相关

●即使在没有抑郁和EDS的患者中,乏力患病率仍然很高(在研究期间为32%-39%)

●当PD患者出现乏力时,56%患者的乏力是持续性的,44%是间歇性的

虽然乏力与抑郁和EDS有关,但若干研究已发现PD患者尽管没有抑郁和EDS,乏力患病率仍较高[124,125,128]。这些数据支持这一假说:乏力是PD的独立症状,其与抑郁和EDS有重叠但没有因果关系。尚不清楚PD患者出现乏力的病理生理学。

自主神经功能障碍 — PD患者的自主神经问题包括直立性低血压、便秘、吞咽困难、出汗、排尿困难和性功能障碍[130,131]。MSA也可出现这些问题,使两者区分起来很困难。然而,MSA中的自主神经症状通常比PD中的更严重。此外,随着疾病进展,MSA患者往往对左旋多巴治疗的反应减弱,且MSA患者通常伴有小脑和锥体束表现。(参见 “多系统萎缩的临床特征和诊断”)

直立性低血压在PD患者中非常常见,甚至在病程的相对早期也很常见,其累积患病率约为60%[131-133]。危险因素包括年龄较大、认知功能障碍和病程较长[133]。除了疾病本身以外,直立性低血压还可由抗帕金森病药物[包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂和B型单胺氧化酶(monoamine oxidase type B, MAO B)抑制剂]及其他药物(尤其是α肾上腺素能阻滞剂,如治疗前列腺疾病的坦索罗辛)加重或引起。

可提示PD患者自主神经功能障碍的常见泌尿系统症状包括尿频、尿急和急迫性尿失禁[134,135]。尿动力学评估最常见的异常是膀胱容量下降,它是由在膀胱充盈早期时逼尿肌不随意收缩所致的[136]。

性功能障碍可以表现为性方面不活跃,也可以表现为性欲亢进,高达25%的PD患者可能存在性功能障碍[137]。PD患者性方面不活跃通常表现为性兴趣和性驱力下降[138,139],这些可由抑郁[140]、中轴肌肉强直、运动迟缓或对关系不满[141]引起。男性患者可能无法达到或维持勃起,而女性PD患者常报告阴道紧、干燥、不能达到性高潮或性交过程中不自主排尿[139,142,143]。

另外一个问题是,性欲亢进与抗PD治疗相关,包括药物治疗和手术治疗。(参见 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”,关于‘脑深部电刺激’一节和 “帕金森病的初始药物治疗”,关于‘冲动控制障碍’一节)

嗅觉障碍 — 嗅觉障碍在PD患者中很常见,可表现为气味识别、辨别和察觉的缺陷[144]。即使在嗅觉检查中出现了功能障碍,患者本人也常常没有察觉到嗅觉缺失。这些嗅觉缺陷可能在运动症状之前出现,或在PD病程的相对早期出现[135,145,146]。虽然嗅觉障碍不具有特异性,但在社区居住的年龄较大成人中,嗅觉检查发现该问题与5-10年随访期内新发PD的风险增加相关[145-149]。

疼痛 — 高达46%的PD患者报道有痛觉症状[150]。如上所述,一项关于早期和晚期PD患者的调查研究显示,疼痛是最令患者苦恼的非运动症状之一[49]。疼痛可为刀刺痛、烧灼痛或麻刺感,可为广泛性或局限于躯体的不同区域,包括面部、腹部、生殖器和关节[150-152]。

PD患者的疼痛感往往与运动波动有关。肌张力障碍通常为痛性的,是PD的常见症状。它可在PD早期自发出现,或在左旋多巴疗效减退时出现。累及足部的早晨肌张力障碍是一个常见“关”期反应,这是由于夜间睡眠期间未服用左旋多巴。[153]。然而,左旋多巴诱发的异动症也可呈肌张力障碍性和疼痛性表现。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”)

皮肤表现 — 脂溢性皮炎是一种公认的常见皮肤病,见于20%-60%的PD患者,常为早期症状[135,154]。尚不清楚在PD患者中其发生率为何如此之高。临床表现包括在皮脂腺丰富的皮肤区出现鳞屑性红色斑块,如头皮、面部和胸部[155]。其他皮肤改变包括多汗和皮肤癣菌病[135]。

PD患者中的黑素瘤发生率高于一般人群。一篇纳入24项观察研究、共290,000多例参与者的meta分析显示,PD患者的黑素瘤风险几乎增至2倍(OR 1.83,95%CI 1.46-2.30)[156]。PD与黑素瘤之间的确切关系尚未充分阐明。虽然病例报告提示由于共同的多巴胺生化通路,黑素瘤与左旋多巴治疗之间存在关联,但一篇针对大型队列研究的综述发现,即使在接受左旋多巴治疗之前,PD患者也存在黑素瘤风险升高[157]。

疾病进展和预后
如上所述,PD的进展各异;对于任何特定患者,目前还没有特发性PD的症状或体征能够让医生准确预测PD的未来病程。(参见上文‘临床亚型’)

然而,若干观察结果使得我们得以了解PD进展的一般速度。

●一项针对1949-1964年间观察的PD患者的早期里程碑式研究显示,在起病5年内严重残疾或死亡的患者比例大约是25%[16]。在起病后5-9年时,该比例增至67%,在10-14年时增至80%。一小部分非典型患者疾病进展缓慢,能够保持平衡和姿势稳定大于等于10年,甚至大于等于20年时也没有严重残疾。后来一项从2000年随访到2012年的142例PD患者的研究得出了类似结果,该研究中约77%的患者在诊断后10年时有不良结局(即,死亡、痴呆或姿势不稳)[35]。

●一项针对618例PD患者的报告发现,从疾病病损到残疾的转变通常在PD起病后3-7年发生[158]。疾病病损定义为难以进行日常活动但未丧失独立功能,而残疾定义为独立功能丧失。

●大多数研究提示,与年龄匹配的对照组相比,PD患者的死亡率仅轻度增加[35,159-163]。一篇系统评价/meta分析发现,所纳入研究中的死亡率比差异很大,但几乎所有研究均显示PD患者的死亡率增加,汇总死亡率比为1.5[164]。中位生存期为6-22年。年龄增长和存在痴呆与死亡风险增加有关。

●PD患者的痴呆患病率约为40%,且随年龄和病程的增长而增加。(参见上文‘认知功能障碍和痴呆’和 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘流行病学’一节)

患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见 “患者教育:帕金森病(基础篇)”)

●高级篇(参见 “Patient education: Parkinson disease symptoms and diagnosis (Beyond the Basics)”)

患者视角专题
UpToDate新增了部分疾病的患者视角专题,能帮助医生更好地了解患者的经历和顾虑,或能体现其他UpToDate专题未包含的患者价值取向和意愿。(参见 “Patient perspective: Parkinson disease”)

总结与推荐

●基本特征–帕金森病(PD)的基本特征是震颤、运动迟缓和肌强直。症状往往从单侧开始,随后扩散到身体两侧。姿势不稳是另一个关键特征,但一般出现在病程后期,未纳入PD的诊断标准。

•震颤–PD的震颤通常被描述为“搓丸样”,因为拇指和其他手指看似在搓滚一个小物体,当患肢放松或休息时,震颤最为明显。震颤也可累及下肢、唇和颌部,但很少累及头部。(参见上文‘震颤’)

•运动迟缓–是全身性的动作缓慢。对于上肢,运动迟缓通常开始于远端,出现手指灵活性下降。在下肢,表现为双足拖曳、步伐小且抬腿幅度低。(参见上文‘运动迟缓’)

•肌强直–是被动运动时阻力增高。在PD中,当检查者沿着关节全活动度范围来活动患者肢体时,肌强直可能呈齿轮样。另一些患者存在铅管样强直,即在被动活动的全范围中一直存在平稳的肌张力阻力。(参见上文‘肌强直’)

●其他运动特征–除了基本表现外,PD的其他运动特征包括颅面异常(如,面具脸表情和发音过弱)、视觉异常(如,辨距不足的扫视和睁眼失用症)、肌肉骨骼异常(如,写字过小症和驼背)和步态异常(如,拖曳、小步步态,以及冻结步态)(表 1)。(参见上文‘其他运动特征’)

●非运动特征–PD是一种复杂的疾病,有多种多样的临床特征,除运动症状外,还包括非运动表现(表 2)。这些特征包括以下(参见上文‘非运动症状’):

•认知功能障碍,最常是执行功能(做决策或多任务处理)、记忆提取以及视觉空间错觉相关问题(参见上文‘认知功能障碍和痴呆’)

•精神病性症状,最常是视幻觉(参见上文‘精神病和幻觉’)

•心境障碍,包括抑郁、焦虑和情感淡漠/意志缺乏(参见上文‘心境障碍’)

•睡眠障碍,包括频繁觉醒、不安腿综合征(RLS)和快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)(参见上文‘睡眠障碍’)

•白天睡眠过多(EDS)和乏力(参见上文‘白天睡眠过多’和‘乏力’)

•自主神经功能障碍,包括直立性低血压、便秘、吞咽困难、出汗、排尿功能障碍和性功能障碍(参见上文‘自主神经功能障碍’)

•嗅觉障碍(参见上文‘嗅觉障碍’)

•疼痛和感觉障碍(参见上文‘疼痛’)

•皮肤表现,最常见的是脂溢性皮炎(参见上文‘皮肤表现’)

●患者视角–PD临床表现的患者视角见其他专题。(参见 “Patient perspective: Parkinson disease”)

帕金森病的初始药物治疗
引言
帕金森病(Parkinson disease, PD)是最常见的神经变性运动障碍,累及全球数百万成人。中脑黑质产多巴胺神经元发生进行性变性,是典型临床三联征(即震颤、肌强直和运动迟缓)的原因,也是各种影响功能和生存质量的非运动和神经精神表现的原因。人们已清楚认识到,PD不仅仅是一种多巴胺耗竭疾病,基底节内外的其他脑区也出现细胞丢失和生化紊乱。

PD的治疗需要仔细考虑患者症状和体征、年龄、疾病分期、功能障碍程度、体力活动水平及生产力水平。现有多种对症药物疗法、非药物疗法和手术疗法,可用于尽量提高病程中的运动和非运动功能以及生存质量。

本文将总结PD的初始药物治疗。PD的非药物治疗,包括教育、支持、运动的神经保护作用和营养,见其他专题。(参见 “帕金森病的非药物治疗”)

晚期PD(特别是长期左旋多巴治疗的并发症)的治疗以及共存问题(包括日间嗜睡、幻觉和精神病性症状)的处理见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”和 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”和 “帕金森病非运动症状的处理”)

治疗前考虑事项

多巴胺能治疗 — 多巴胺能治疗是PD的主要药物治疗方法。作为单药治疗在早期PD中进行过研究的多巴胺能治疗包括以下药物或药物类别,按多巴胺能效价降序排列:

●左旋多巴,最常见的形式是卡左双多巴(息宁)

●非麦角类多巴胺受体激动剂(dopamine agonist, DA;普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀)

●单胺氧化酶B型(monoamine oxidase type B, MAO B)抑制剂(雷沙吉兰、沙芬酰胺和司来吉兰)

●金刚烷胺,是一种具有抗胆碱能作用的多巴胺促进剂

上述都是对症疗法,均未明确有疾病修饰或神经保护作用[1,2]。具体选择取决于患者特征(年龄、合并症)、疾病严重程度以及药物效果和副作用。

除了多巴胺能治疗外,抗胆碱能药物也用于治疗某些早期PD患者的震颤。

应何时开始药物治疗 — 是否对PD患者开始对症药物治疗取决于症状干扰功能或损害生存质量的程度。开始治疗的时机有很大的个体差异,受许多因素影响,包括[3-6]:

●疾病对优势手的影响

●疾病对患者工作、日常生活活动或社交休闲功能的干扰程度

●存在明显运动迟缓或步态障碍

●患者对用药的看法和意愿

如果症状不影响生存质量,并且患者希望避免药物副作用,具有极轻度PD症状和体征的患者不一定需要抗帕金森病治疗。可将这类患者转至参与神经保护疗法的临床试验,这些试验通常招募尚未启用多巴胺能治疗的患者。

对一些患者,另一个影响因素是害怕开始使用左旋多巴,因为有报道称其与运动症状波动和异动症有关;此外,据说左旋多巴对个体患者的疗效虽可持续较长时间,但终是有限的,故应像对待储蓄或退休账户中的钱一样,对该药实行配给制给药,但该观点未得到证实。对于此类患者,应在开始治疗时讨论目前对运动症状波动的认识,以避免不必要的残疾或生存质量降低。

运动并发症的自然病程 — 大量PD患者在开始左旋多巴治疗5-10年内出现左旋多巴相关运动并发症,包括运动症状波动(“疗效减退现象”)和各种复杂的运动功能波动[7,8]。据估计,至少50%的患者在治疗5-10年后会出现这些运动并发症[4]。PD发病年龄越小,出现运动并发症的风险越高[9-11]。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”)

运动症状波动逐渐出现的原因很可能是黑质纹状体多巴胺能神经末梢的进行性变性,从而逐渐限制对多巴胺的正常生理摄取和释放,进而导致对血浆左旋多巴水平自然波动的缓冲能力减弱,而自然波动的原因在于左旋多巴的药物半衰期为90分钟[4]。

一些医生一直以来都有顾虑,即左旋多巴引起运动症状波动及异动症的机制是其促进氧化应激和加速神经变性的潜能,而不是随基础疾病自然进展而发生的左旋多巴药效学改变[12,13]。一些试验的数据证实了这一观点,这些试验发现较高的左旋多巴剂量是运动并发症的危险因素[11,14-16]。因此,通常建议到症状显著干扰患者功能时再启用左旋多巴,由患者和医生仔细讨论和共同决策决定。

然而,越来越多的证据显示,PD初始治疗的选择和时机几乎不会影响PD患者在运动症状波动和异动症方面的长期结局,无论是选择左旋多巴、DA还是MAO B抑制剂[17-19]。推迟治疗会不必要地剥夺患者在疾病早期的治疗获益,此时持续改善的可能性最大[20]。一项关于延迟开始左旋多巴的试验将一半患者随机分到左旋多巴治疗80周,另一半分到先安慰剂治疗40周然后左旋多巴治疗40周,安慰剂组中39%的患者在40周之前就需要用左旋多巴进行对症治疗[21]。此外,在80周时,两组的运动并发症发生率相近,这表明早期开始治疗组并没有受到左旋多巴用药时间更长的负面影响[22]。

鉴于上述资料,医生必须根据患者需求设法找到充分控制症状所需的最低多巴胺能药物剂量(单药或联合用药)。此外,应安慰患者,运动症状波动的发生时间不一,很可能取决于不可预测的基础疾病进展速度,而不是初始治疗的选择;与左旋多巴相比,使用DA时运动症状波动发生延迟都是以疗效降低为代价的。

左旋多巴单药治疗(大多数患者)
对于大多数希望控制运动症状的早期PD患者,我们建议左旋多巴用作初始治疗[2]。在某些情况下,初始治疗可能选择MAO B抑制剂、DA或金刚烷胺,以替代早期左旋多巴。(参见下文‘部分患者的备选疗法’)

疗效和依据 — 左旋多巴是多巴胺合成的主要前体,已明确其是特发性PD对症治疗最有效的药物。与包括DA在内的其他种类药物相比,该药对运动功能、日常活动和生存质量的效果更优[3,23-26]。

有确凿证据支持左旋多巴相比安慰剂以及其他多巴胺能疗法的益处。一项在361例未经治疗的PD患者中比较左旋多巴与安慰剂的随机试验显示,安慰剂组从基线到42周统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS)评分的平均变化大于研究的所有左旋多巴剂量,即减退程度更大(安慰剂组为7.8分,而左旋多巴150mg/d、300mg/d和600mg/d组分别为1.9、1.9和1.4分)[16]。随后一项针对早期PD的开放性随机试验表明,在7年随访中,左旋多巴相比于DA和MAO B抑制剂,患者自评生存质量略微更好,且左旋多巴组在2年时需要附加治疗的可能性最小(20% vs 40%和64%)[17]。其他比较左旋多巴和DA的数据见下文。(参见下文‘非麦角类DA’)

与单用左旋多巴相比,左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase, COMT)抑制剂作为PD的初始治疗似乎并没有优势。STRIDE-PD试验将747例早期PD患者随机分至单用卡左双多巴组或卡左双多巴+恩他卡朋组[27]。恩他卡朋联合治疗组出现异动症的时间更早,且异动症发生率增加。一项试验纳入了750例无运动症状波动的左旋多巴治疗患者,结果发现,加用恩他卡朋并未改善运动评分[28]。

应用COMT抑制剂治疗左旋多巴相关运动症状波动详见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘“疗效减退”处理方案’一节)

一般原则 — 开始左旋多巴治疗的指导原则包括以下:

●左旋多巴是控制PD运动症状最有效的药物,但给药也最频繁,并且多巴胺能运动并发症的风险最高,如“疗效减退现象”和异动症。

●左旋多巴在最初5年内引起异动症的可能性高于其他疗法,因此,应使用最低有效剂量且告知患者此风险。应监测患者是否出现异动症,若出现可减少剂量。

●应建议患者随餐服用左旋多巴,以尽量减少恶心并提高依从性。在疾病后期,同时摄入膳食蛋白可能阻断左旋多巴的作用,但在疾病早期这种风险较低。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘饮食调整’一节)

●对于害怕早期开始左旋多巴治疗的患者,应与其讨论多巴胺能运动并发症。(参见上文‘运动并发症的自然病程’)

●研究尚未表明左旋多巴和恩他卡朋双多巴的控释(controlled-release, CR)剂在早期PD的运动获益方面有优势。卡左双多巴常释(immediate-release, IR)剂是首选的初始制剂[2]。

剂型 — 左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂联用以阻止左旋多巴在体循环及肝脏中转化为多巴胺,从而避免恶心、呕吐及直立性低血压。卡比多巴阻止左旋多巴在外周转化为多巴胺(多巴胺不能穿过血脑屏障),从而可使全身性给药的少量左旋多巴在中枢产生期望的治疗效果。

美国采用的脱羧酶抑制剂为卡比多巴。复方药物卡左双多巴(常释息宁)有3种规格的片剂,即10mg/100mg、25mg/100mg和25mg/250mg,其中分子代表卡比多巴,分母代表左旋多巴。卡左双多巴的一种常释剂(Parcopa)可在舌上溶解,无需饮水送服[29,30],其起效时间与息宁无差异。

某些国家采用的外周脱羧酶抑制剂为苄丝肼。复方药物多巴丝肼(如美多芭或Prolopa)有12.5mg/50mg、25mg/100mg和50mg/200mg规格,其中分子代表苄丝肼,分母代表左旋多巴。在许多国家,卡左双多巴(如息宁)和多巴丝肼(如Prolopa)均有市售。

卡左双多巴和多巴丝肼还有控释片剂,分别为息宁控释片和美多芭HBS。与左旋多巴常释剂相比,控释片的吸收率约为70%。缓释胶囊剂(美国为Rytary,欧洲为Numient)含有卡左双多巴常释和缓释珠,在胃肠道以不同速率吸收[31]。缓释胶囊在治疗运动症状波动中的作用见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘长效口服左旋多巴制剂的作用’一节)

需注意,左旋多巴是刺毛黧豆(Mucuna pruriens)的活性成分,此豆可作为膳食补充剂,可能包含在其他用于认知增强或脑健康的市售产品中[32]。应询问患者补充剂使用情况,尤其是处方左旋多巴的剂量相对较低但仍出现副作用时,或在有多巴胺失调综合征(dopamine dysregulation syndrome, DDS)征象的患者中。有关PD患者的数据表明,使用黧豆(Mucuna)和其他补充剂的情况很常见,但往往没有向医生报告[33]。使用黧豆相对常出现恶心,因为左旋多巴的外周转化没有被卡比多巴抵消。因此,使用时应从很低的量开始,缓慢增加。与卡左双多巴一样,使用足够高剂量的黧豆时,可能出现异动症。(参见 “High-risk dietary supplements: Patient evaluation and counseling”)

初始给药和剂量调整 — 左旋多巴应以常释剂开始使用。我们使用25mg/100mg的卡左双多巴常释片进行初始调整,先一次半片,一日2-3次,随餐服用。确定此剂量治疗数日至1周的耐受情况,然后再进一步调整。

医生必须采用能产生有效临床反应的最低左旋多巴剂量(参见下文‘疗效评估’)。一些患者只需一次半片、一日2-3次即可感到症状充分缓解;另一些患者可能需要高达一次2片、一日3次给药(从早晨开始给药,每4-6小时1次;在疾病早期通常不需要睡前给药)。在初始剂量调整时,我们通常以半片幅度调整每次剂量,并在两次剂量调整之间观察数日至数周。一些较年长患者和痴呆患者更易出现副作用,所以可能适合更缓慢地调整剂量。

每日总剂量为300-600mg的左旋多巴对大部分特发性PD患者有显著的初始疗效。若左旋多巴完全无反应,则应考虑其他帕金森综合征的诊断,如进行性核上性麻痹和多系统萎缩,但无反应性典型帕金森震颤病例除外。(参见下文‘左旋多巴早期疗效不充分’)

PD患者不应突然停用左旋多巴,因为突然撤药偶尔可引起类似于神经阻滞剂恶性综合征或运动不能危象的综合征。(参见下文‘帕金森-高热综合征’)

现有左旋多巴控释片,但不推荐用作初始治疗。控释片在人体中吸收不完全,需要增加多达30%的剂量才能达到相当的临床疗效。控释剂到达脑的速度会逐渐减慢,因此其最大临床疗效通常小于常释剂。这个特点不利于评估刚开始治疗者的反应。因此,我们都以常释剂开始治疗,然后只在患者为了方便而希望一日2次用药的情况下才换为控释片,不过许多患者可能并不认为一日2次用药明显优于一日3次用药。

常释和控释片在使用数年后对症状的控制水平似乎相似[34],使用控释片在运动症状波动方面没有任何长期优势。对于使用常释片出现恶心或意识模糊的患者,控释片的耐受性有时更好。

不良反应 — 恶心、嗜睡、头晕和头痛是左旋多巴治疗的常见早期副作用。当缓慢给予起始剂量且缓慢调整剂量时,这些副作用就不太可能发生,且往往随时间推移或通过调整剂量和支持措施而缓解。更严重的不良反应(主要见于较年长患者)可能包括意识模糊、幻觉、妄想、激越、精神病性症状和直立性低血压。(参见下文‘多巴胺能副作用的处理’)

左旋多巴还可能引起血清同型半胱氨酸水平轻至中度升高[35-38],继而可能导致年长患者髋部骨折的风险升高。(参见 “骨质疏松性骨折的风险评估”,关于‘可能的危险因素’一节)

此外,越来越多的证据提示,特发性PD患者使用左旋多巴与血清维生素B12水平低、甲基丙二酸水平升高以及感觉运动性周围神经病发病率高于预期相关[39-42]。

有报道称,使用DA(通常联用左旋多巴)的患者出现了强迫性使用多巴胺能药物的现象。然而,尚不清楚左旋多巴单药治疗时这些行为问题的发生率。(参见下文‘多巴胺失调综合征’)

随访和监测

疗效评估 — 左旋多巴应根据症状主观缓解情况进行调整。临床检查很重要,但只是单一时间点检查,距左旋多巴给药的间隔时间可能因就诊时间而异。在启用或调整左旋多巴后一段时间内,患者和照料者对治疗反应的总体印象往往更有参考价值。

我们建议患者观察原有困扰症状是否改善,如震颤、活动迟缓、手指灵活性丧失以及步态障碍,还应观察有无副作用。部分患者还出现非运动症状改善。

随时间推移,还应监测患者有无左旋多巴治疗的运动并发症,包括运动症状波动(“疗效减退”)、剂量失效、不自主运动(异动症)以及四肢和躯干异常痉挛和姿势(肌张力障碍)。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘症状谱’一节)

还应监测患者是否出现多巴胺能治疗(尤其是DA)所致冲动控制障碍(impulse control disorder, ICD)或ICD加重。(参见下文‘冲动控制障碍’和‘多巴胺失调综合征’)

左旋多巴早期疗效不充分 — 开始低至中等剂量(如300-600mg/d)左旋多巴治疗对大部分PD患者有显著益处。(参见上文‘初始给药和剂量调整’)

有时以震颤为主的PD例外,其可能需要大剂量左旋多巴来控制震颤。有时,大剂量左旋多巴因副作用而不能使用,因此患者从未充分控制住震颤。此时,加用金刚烷胺和/或抗胆碱能药物可能有用,但可能出现不良反应,特别是较年长患者中。若这些药物不能充分控制震颤,应考虑对这类患者进行手术治疗。(参见下文‘金刚烷胺’和‘抗胆碱能药物’和 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”)

除上述情况之外,若患者使用卡左双多巴一次2片、一日3次治疗无效(无论主观还是客观),或出现非常短暂或轻微的效果,则应考虑其他帕金森综合征,例如多系统萎缩、进行性核上性麻痹或血管性帕金森综合征(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”)。此时,可进一步调整左旋多巴剂量,可高达一次300mg、一日3-4次,以更明确地排除PD。然而,若左旋多巴一次300mg、一日3-4次仍无效,则不太可能诊断为特发性PD。对于这类患者,尝试采用DA或金刚烷胺进行多巴胺能治疗极不可能有帮助。

左旋多巴疗效减退 — 特发性PD患者使用左旋多巴初始治疗剂量,往往能长期充分控制症状,有的甚至长达数年。但是,最终其疗效会开始减退。

一些患者中,左旋多巴每次用药的疗效持续时间开始缩短,症状在下一次用药时间之前就复发(“疗效减退现象”)。这种现象和其他运动症状波动的处理包括:缩短给药间隔,以及加用延长左旋多巴疗效的药物。这些策略详见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”)

另一些患者不报告“疗效减退现象”,但仍觉得单用卡左双多巴并未优化其功能,即使剂量为一次1.5或2片、一日3次也如此。对于这类患者,我们通常在左旋多巴基础上加用其他多巴胺能治疗,可选药物与下文备选单药治疗选择相同。根据以下考虑因素来个体化选择:

●MAO B抑制剂具有一日给药1次的便利性,可增强左旋多巴的整体疗效,不过效果通常较小。(参见下文‘MAO B抑制剂’)

●DA在合适患者中能更有效地增强多巴胺能效果。DA用作辅助治疗时,可以低于单药治疗时的剂量就起效,从而降低副作用的风险。DA也可用于将左旋多巴的总剂量维持在稍低水平,从而降低左旋多巴所致异动症风险。(参见下文‘非麦角类DA’)

●加用金刚烷胺对震颤突出的患者尤其有用。(参见下文‘金刚烷胺’)

部分患者的备选疗法
虽然左旋多巴是所有早期PD患者的适当一线对症疗法,但备选疗法对部分患者有一定作用,具体取决于患者和疾病特征以及患者意愿。

我们的方法 — 备选疗法可作为一线单药治疗的情况包括以下:

●轻度症状、倾向于一日给药1次–对于倾向于一日给药1次且只需轻微获益的任何年龄段患者,MAO B抑制剂可以替代左旋多巴。指导原则见下文。(参见下文‘MAO B抑制剂’)

●异动症风险高的较年轻患者–对于50岁以下且异动症风险高的患者,可考虑使用DA进行初始单药治疗。异动症的危险因素包括发病年龄较小、体重较轻以及女性[2]。(参见下文‘非麦角类DA’)

也可考虑金刚烷胺单药治疗,尤其是震颤突出时。(参见下文‘金刚烷胺’)

●以震颤为主的PD患者–偶有PD患者出现相对孤立的、有症状的震颤,而没有明显的运动迟缓和步态障碍。虽然左旋多巴仍是首选的初始药物,但大幅度震颤往往需要更大剂量的左旋多巴。震颤较轻的患者可以考虑金刚烷胺单药治疗。(参见下文‘金刚烷胺’)

对于有震颤困扰的患者,抗胆碱能药物有时是有效的单药治疗,但由于存在认知障碍、便秘和前列腺病的风险,较年长患者的耐受性较差。(参见下文‘抗胆碱能药物’)

若低效价多巴胺能药物治疗没有充分疗效或在最佳调整后病情仍进展,则应开始使用左旋多巴。(参见上文‘一般原则’)

非麦角类DA — 3种非麦角类DA(普拉克索、罗匹尼罗和透皮罗替高汀)广泛用于PD,作为单药治疗都对早期PD有效[23,43-50]。

一篇系统评价确定了29项比较DA(联用或不联用左旋多巴)与安慰剂加/或左旋多巴的试验,共纳入5247例早期PD患者[23]。DA治疗可减少PD的运动症状,不过在大多数直接比较的试验中,左旋多巴对PD的症状控制更好;由于各研究采用的结局测量方法不同,不能进行meta分析。DA组患者较小可能出现异动症(OR 0.51,95%CI 0.43-0.59)、肌张力障碍(OR 0.64,95%CI 0.51-0.81)和运动症状波动(OR 0.75,95%CI 0.63-0.9),但更可能出现非运动性副作用,包括水肿(OR 3.7,95%CI 2.6-5.2)、嗜睡(OR 1.5,95%CI 1.1-2.0)、便秘(OR 1.6,95%CI 1.1-2.3)、头晕(OR 1.5,95%CI 1.1-1.9)、幻觉(OR 1.7,95%CI 1.1-2.5)和恶心(OR 1.3,95%CI 1.1-1.7)。

其中一项较大型的试验发现,罗匹尼罗组(加或不加左旋多巴)的5年异动症累积发生率为20%,而左旋多巴组为45%[43]。两组的异动症一般较轻、不致残。另一项试验发现,与左旋多巴组相比,普拉克索组异动症有类似的绝对降低率(22%),“疗效减退”现象降低了16%[44]。然而,与普拉克索组相比,左旋多巴组的冻结步态、嗜睡及下肢水肿(后两者可归因于普拉克索的副作用)发生率更低,症状控制情况更好,两组的生存质量改善相似。

患者选择和注意事项 — 对于异动症风险高(例如,发病年龄较小、体重较轻、女性)的50岁以下患者,初始采用DA单药治疗可替代早期左旋多巴治疗[2]。DA在改善运动症状方面具有中等效价,且运动并发症的风险低于左旋多巴。DA单用很少引起异动症,而且优点是有一日1次给药的剂型。

重要的注意事项包括:

●有ICD、认知障碍、白天睡眠过多或幻觉史的患者应避免使用DA。鉴于睡眠发作的风险,职业涉及驾驶或使用重型机械的患者应考虑避免使用DA。

●DA引起ICD的危险因素包括男性、年龄较小、ICD史、心境障碍史以及ICD和成瘾家族史[2]。(参见下文‘冲动控制障碍’)

●较年长患者应避免使用DA,因为可能增加不良反应风险,尤其是认知障碍。

DA对左旋多巴治疗没有反应的患者无效,但在晚期PD患者中可用于治疗左旋多巴的运动并发症。DA在晚期PD中的应用见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘辅助治疗’一节)

药物选择和剂型 — 少数研究头对头比较了不同DA之间的效果,结果表明无显著差异[51,52],或者某种DA仅略好于另一种[53,54]。因此,具体选择取决于剂型(口服 vs 透皮剂)、给药频率(常释 vs 缓释)和费用。

普拉克索和罗匹尼罗是口服DA,均有常释(至少一日3次)和缓释(一日1次)剂型。罗替高汀为一日1次的透皮贴剂。若患者没有以下问题,则通常为了方便而首选缓释或透皮剂:肾功能损害(对于普拉克索缓释剂)、无法整片吞服(对于口服缓释剂)或费用等。

阿扑吗啡也是一种DA,可作为突发运动不能者的肠外补救疗法,通过皮下间歇性注射或持续输注以处理运动症状波动。(参见 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”,关于‘持续皮下给予阿扑吗啡’一节和 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘多巴胺受体激动剂’一节)

用法用量和调整

●普拉克索–普拉克索常释剂起始剂量通常为一次0.125mg,一日3次。应逐渐增加剂量,每5-7日增加0.125mg/剂。普拉克索缓释剂起始剂量通常为每日睡前给予0.375mg,每5-7日增加0.375mg。大多数患者每日总剂量为1.5-4.5mg。肾功能不全的患者需要调整剂量,不推荐肌酐清除率<30mL/min的患者使用缓释剂。

●罗匹尼罗–罗匹尼罗常释剂起始剂量通常为一次0.25mg,一日3次。应逐渐增加剂量,每周增加0.25mg/剂,持续4周,直至每日总剂量3mg。4周后,罗匹尼罗的剂量可每周增加1.5mg/d,直至最大每日总剂量24mg。罗匹尼罗缓释剂起始剂量通常为每日睡前2mg,每5-7日增加2mg,最大剂量24mg。剂量为12-16mg/d时最常见效。

●罗替高汀–罗替高汀透皮贴一日给药1次,起始剂量通常为2mg/24h,随后每周增加2mg/24h,直至达到6mg/24h。

DA不应突然停药,因为突然停药偶尔会引起类似于神经阻滞剂恶性综合征或运动不能危象的综合征(参见下文‘帕金森-高热综合征’),以及刻板的戒断综合征。(参见下文‘DA戒断综合征’)

不良反应 — DA引起的不良反应与左旋多巴相似,包括恶心、呕吐、困倦、直立性低血压、意识模糊和幻觉。外周性水肿常见于长期使用DA的患者,但在单用左旋多巴的患者中不会出现。在比较DA与左旋多巴的随机试验中,DA组更可能报告水肿、嗜睡、便秘、头晕、幻觉和恶心,更可能因不良事件而停止治疗(OR 2.49,95%CI 2.08-2.98)[23]。

起始时采用很小的剂量,然后在数周内缓慢调整剂量至治疗水平,这样可避免DA的大多数不良反应。不能耐受某种DA的患者或许能耐受另一种DA。与所有抗帕金森病药物一样,年纪较长者和痴呆患者更易出现幻觉和精神错乱等副作用。(参见下文‘多巴胺能副作用的处理’)

使用DA的患者可能发生ICD,如病理性赌博、强迫性性行为或强迫性购物,在长期使用者中发生率高达50%。强迫性使用多巴胺能药物是一种较少见的不良反应。(参见下文‘冲动控制障碍’和‘多巴胺失调综合征’)

使用罗替高汀透皮贴可引起皮肤局部反应,通常为短暂的轻至中度反应,但偶尔会严重到停止治疗。

麦角相关副作用(如雷诺现象、红斑性肢痛症、腹膜后纤维化或肺纤维化)在应用溴隐亭时并不常见,非麦角类激动剂(罗匹尼罗、普拉克索和罗替高汀)则根本不会发生这些副作用。

DA会降低催乳素浓度[55],因此,使用这些药物的产后患者可能产乳减少,哺乳期患者禁用此类药物。

普拉克索的生产商已发布警示,使用该药的患者可能突然毫无预兆地出现嗜睡,特别是剂量超过1.5mg/d时。要驾驶的PD患者尤其要注意这些“睡眠发作”的风险[56]。应警告患者这种潜在副作用,并询问可能增加嗜睡风险的因素,如合用镇静药物、睡眠障碍以及使用增加普拉克索血药浓度的药物(如西咪替丁)。虽然这种情况可能更常见于普拉克索,但任何DA均可发生。

DA戒断综合征 — 某些突然停用DA的PD患者发生了DA戒断综合征[57-59]。回顾性研究显示,停用DA的患者中该综合征的发生率为8%-19%[57,58,60]。其症状与可卡因戒断类似,包括焦虑、惊恐发作、抑郁、出汗、恶心、疼痛、乏力、头晕及药物渴求。其他抗帕金森病药物(包括左旋多巴)难以治疗这些症状,唯一有效的方法是重新开始使用DA。

MAO B抑制剂 — 对于倾向于一日给药1次且只需轻微获益的任何年龄段患者,MAO B抑制剂可以替代左旋多巴作为一线治疗。指导原则如下:

●虽然MAO B抑制剂就多巴胺能作用而言相对低效价,在一些患者中可能不会产生显著功能益处,但其为一日1次或2次给药,耐受性一般良好。

●与MAO B抑制剂相比,左旋多巴能更大幅度地改善活动能力,但MAO B抑制剂因不良反应而停药的比例更高[2]。

●随机分至MAO B抑制剂的患者中有60%在2-3年内需要其他多巴胺能治疗[2]。

有3种MAO B抑制剂可用于PD患者:司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺。三者相互之间没有进行过直接比较,具体选择取决于医生和患者偏好。沙芬酰胺是这3种药物中最近获批的,可能比老的MAO B抑制剂价格贵,更常用作晚期PD左旋多巴的辅助治疗。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘辅助治疗’一节)

●用法用量

•司来吉兰–PD患者司来吉兰最常用的剂量是一次5mg,一日2次,这也是大多数司来吉兰临床试验使用的剂量,也是药品说明书批准的剂量[61,62]。建议早晨和中午用药,以避免失眠。一些医生使用较低的剂量(如5mg/d),理由是司来吉兰与MAO B不可逆地结合,单次给药足以实现酶抑制超过24小时[63]。

PD患者不应采用剂量高于10mg/d的司来吉兰,因为其可能导致非选择性MAO抑制,并且由于药物与含酪胺的食物发生相互作用,可能引起高血压危象。

•雷沙吉兰–雷沙吉兰起始剂量通常为一次0.5mg,一日1次,若耐受性良好,然后增至一次1mg,一日1次。

•沙芬酰胺–沙芬酰胺通常用作左旋多巴的辅助治疗以帮助处理运动症状波动,无论作为单药治疗还是辅助治疗,起始剂量均为一次50mg,一日1次,根据耐受情况和效果,14日后可增至一次100mg,一日1次[64]。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘MAO B抑制剂’一节)

●不良反应–使用MAO B抑制剂时,最常见的副作用是恶心和头痛[65]。MAO B抑制剂的其他可能不良反应包括意识模糊和幻觉。也可能出现跌倒、失眠和异动症,但这些可能是晚期PD的表现,而非MAO B抑制剂的不良反应。

与其他MAO B抑制剂相比,司来吉兰可能更常引起较年长患者意识模糊,从而限制了其在晚发型患者中的应用。司来吉兰可通过减慢左旋多巴的氧化代谢来增强其疗效。少数病例报告称,使用雷沙吉兰与ICD有关[66]。(参见下文‘冲动控制障碍’)

在司来吉兰与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)联用后,偶有严重不良反应的报道。实际上,绝大多数患者可耐受这些药物联用数年而不出现问题。然而,药品说明书警告不应将司来吉兰与三环类抗抑郁药或SSRI联用。PD患者中SSRI与MAO B抑制剂可能的相互作用详见其他专题。(参见 “帕金森病非运动症状的处理”,关于‘SSRI的安全注意事项’一节)

尽管英国一项观察性研究显示使用司来吉兰的患者死亡率增加[67],但该研究的结果并未得到后续报告的证实,包括3篇针对随机试验的meta分析[68-72]。

为避免药物间相互作用,抗抑郁药及MAO抑制剂换药或停药的推荐时间间隔见其他专题。(参见 “成人抗抑郁药换药”,关于‘更换自或更换为MAOI’一节)

不同于非选择性MAO抑制剂,司来吉兰剂量≤10mg/d的患者摄入含酪胺的食物时,不会发生高血压危象。

●疗效–研究表明,MAO B抑制剂作为PD的早期对症治疗有轻度效果[65,68,69,73-76]。一篇meta分析纳入12项比较MAO B抑制剂与安慰剂用于早期PD的随机试验,共2514例患者(12项试验中有11项使用了司来吉兰),发现MAO B抑制剂治疗组1年时UPDRS运动评分有小幅但具统计学意义的改善(均数差值3.8分,95%CI 2.3-5.3,6项试验),1年时对左旋多巴的需求减少(OR 0.48,95%CI 0.37-0.62,4项试验),运动症状波动的发生减少(OR 0.73,95%CI 0.58-0.91,6项试验)[68]。与安慰剂组相比,MAO B抑制剂组恶心风险更高(OR 1.8),而且有停药率更高的趋势,但不具统计学意义(13% vs 9%,OR 1.7,95%CI 0.98-3.0)。

其他支持司来吉兰对PD有长期对症益处的证据来自一项随机对照试验延伸阶段的数据,该试验纳入157例PD患者,在研究早期阶段初始分到司来吉兰组的患者采用司来吉兰联合左旋多巴治疗,而初始分到安慰剂组的患者采用安慰剂联合左旋多巴治疗[77]。7年时,司来吉兰联合左旋多巴组的症状控制情况显著优于安慰剂联合左旋多巴组[68]。

金刚烷胺 — 对于有异动症风险的较年轻患者,金刚烷胺单药治疗可替代早期左旋多巴治疗,尤其是震颤突出时。

金刚烷胺对PD的作用机制尚不明确;已知可促进多巴胺释放,抑制多巴胺再摄取,刺激多巴胺受体,并可能发挥中枢抗胆碱能作用[78]。该药还有N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂的特性,其疗效或许就是通过干扰基底节过度的谷氨酸神经传递来发挥。

除了用作单药治疗外,金刚烷胺还有助于处理较晚期PD患者中左旋多巴引起的异动症和“关期”。该指征见其他专题。(参见 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”,关于‘金刚烷胺治疗异动症’一节)

●剂型–金刚烷胺有常释剂型(100mg片剂或胶囊),以及缓释剂型(一日1次的胶囊或片剂)。在缺乏比较研究的情况下,常释和缓释剂似乎具有相似的有效性和耐受性,而金刚烷胺缓释剂往往价格更高。

●用法用量–对于早期PD,金刚烷胺常释剂的剂量为一次100mg,一日2-3次;没有证据表明更大剂量有更多获益。缓释剂为一日1次给药。金刚烷胺以原型经尿液排泄,对肾衰竭患者应谨慎使用;常释和缓释剂都需要根据估计的肌酐清除率而调整剂量。如果患者出现失眠或梦魇,通常建议改在早晨用药。

●不良反应–外周副作用包括网状青斑和踝部水肿,偶尔会严重到限制治疗。意识模糊、幻觉和梦魇少见,但更常见于较年长患者,甚至在没有副作用的长期用药之后出现。当较年长患者同时使用金刚烷胺与其他抗帕金森病药物时,更可能出现这些不良反应。

●疗效–早期非对照临床试验表明,接受金刚烷胺单药治疗早期PD的患者中,2/3患者的震颤、运动迟缓和肌强直得到改善[79]。随后的对照研究显示,对于运动迟缓和肌强直,金刚烷胺比抗胆碱能药物更有效[80]。金刚烷胺与MAO B抑制剂作为单药治疗尚未进行过直接比较。在一些患者中,金刚烷胺的效果短暂,通常只有1-2年。

抗胆碱能药物 — 对于年龄较小、有震颤问题、不伴明显运动迟缓及步态障碍的PD患者,有时可采用抗胆碱能药物单药治疗。需注意,由于不良反应的风险较高,对较年长PD患者和有明显认知障碍的患者应避免使用抗胆碱能药物。应将副作用的详细信息告知所有患者并密切监测,包括认知障碍、便秘和尿潴留。

中枢性抗胆碱能药物苯海索和苯扎托品已在PD中使用了多年[81]。其他抗胆碱能药物(如比哌立登、奥芬那君和丙环定)也有类似效果,在欧洲比在美国更常用。苯扎托品也可通过抑制多巴胺的突触前再摄取而增强多巴胺作用,但尚不清楚该效应是否参与其作用机制。

●用法用量–苯海索是最常用的抗胆碱能药物,但几乎没有证据表明这类药物中哪种更好。苯海索的起始剂量为一次0.5-1mg,一日2次,逐渐增加至一次2mg,一日3次。如果需要治疗震颤,较年轻的患者可耐受更高的剂量,但应警惕副作用。传统上精神科医生更常用苯扎托品来治疗抗精神病药诱发的帕金森综合征,常用剂量为一次0.5-2mg,一日2次。

●不良反应–抗胆碱能药物不良反应较常见,常会限制其应用。较年长患者和认知受损的患者特别容易出现记忆损害、意识模糊和幻觉,故不应使用这些药物。使用抗胆碱能药物治疗多涎或尿频时,应选择外周作用药物(如丙胺太林),不过这些药物也常引起意识模糊和幻觉等不良反应。较年轻的患者通常能比较年长的患者更好地耐受这些药物,但一些较年轻的患者会出现烦躁不安症状、镇静或记忆损害。

外周抗毒蕈碱副作用包括口干、视物模糊、便秘、恶心、尿潴留、出汗受损和心动过速。建议确诊前列腺增生或闭角型青光眼的患者谨慎使用此类药物。抗胆碱能药物停药时应逐渐减停,以避免出现戒断症状,其可能表现为帕金森综合征急性加重,即使临床疗效不明显的患者也可发生。

●疗效–正常情况下,多巴胺和乙酰胆碱在基底节处于电化学平衡状态。而在PD患者中,多巴胺耗竭使其处于胆碱能敏感状态,因此胆碱能药物会加重帕金森症状,而抗胆碱能药物可改善帕金森症状[81-83]。

多巴胺能副作用的处理

恶心 — 恶心是左旋多巴和DA的常见不良反应,通常在治疗早期最明显,并逐渐减轻。

患者初次服用左旋多巴时,每剂都应随餐/零食服用,以降低出现恶心的风险。对于一些患者,初始治疗采用小剂量左旋多巴(例如,半片25mg/100mg卡左双多巴)可导致恶心,原因是卡比多巴用量不足。这可通过补充卡比多巴(或苄丝肼)来处理。

对于左旋多巴或DA引起的恶心,可在每次给药前30-60分钟使用曲美苄胺或多潘立酮(美国没有后者)等止吐药。应避免使用吩噻嗪类止吐药(如,丙氯拉嗪和甲氧氯普胺),因为这类药物为多巴胺受体阻滞剂,会加重帕金森症状。

患者往往可以在数月后逐渐减停止吐药而不再次出现恶心。对于有持续性恶心的患者,长效左旋多巴和DA有时比常释剂的耐受性更好。

直立性低血压 — 多巴胺能药物治疗可引起或加重直立性低血压,该现象可能在病程后期出现,而不是在刚开始多巴胺能治疗时。有高血压病史的患者可能需要减少甚至停用降压药物。鉴于金刚烷胺、MAO B抑制剂和DA相对于左旋多巴的疗效较低,若出现直立性低血压,必要时通常先减停这些药物,然后再降低左旋多巴的剂量。如果使用最低必需剂量的左旋多巴单药治疗仍有直立性低血压,可能需要使用针对直立性低血压的对症药物。(参见 “直立和餐后低血压的治疗”)

意识模糊和幻觉 — 意识模糊和幻觉可由多巴胺能药物引起或加重,通常在病程后期而不是刚开始多巴胺能治疗时出现。鉴于金刚烷胺、MAO B抑制剂和DA相对于左旋多巴的疗效较低,必要时,通常先减停这些药物,然后再降低左旋多巴的剂量。如果使用左旋多巴单药治疗时仍有意识模糊和幻觉,应先将左旋多巴减至最低必需剂量,然后再加用抗精神病药。(参见 “帕金森病非运动症状的处理”,关于‘精神病性症状’一节)

冲动控制障碍 — ICD可发生于任何PD阶段接受多巴胺能治疗的患者,但最常见于DA治疗。在开始多巴胺能治疗时,应告知患者和照料者ICD,并密切监测[6]。如果存在麻烦的或破坏性的ICD,应减少DA治疗,直到ICD消退。这是一种可能较为严重的医源性疾病,在DA首次用于PD时,曾未得到充分认识。随着对其各种表现的进一步认识,人们发现其相当常见[84-88]。

ICD可能不会带来麻烦(强迫性玩纸牌游戏、强迫性清洁),也可能极具破坏性并干扰生活(赌博导致失去房子和储蓄;性欲亢进导致出轨和离婚)。早期研究(大多是短期或横断面研究)发现,在接受DA治疗的PD患者中,有5%-15%出现ICD[84,89-94],而随后的前瞻性纵向研究估计,5年累积发生率接近50%[85,95]。据估计,DA使用者的ICD年发生率为10-12例/100患者年[85,95,96]。

危险因素包括DA剂量和治疗时长,年龄较轻,男性,以及合并焦虑和抑郁[97,98]。不同DA和不同剂型的风险似乎相近。与健康对照者相比,未经治疗的PD本身与ICD无关[99]。纵向研究尚未发现左旋多巴与ICD之间有很强的关联,不过有一些证据表明较高的剂量可能与风险小幅增加有关[85,95]。

有限的数据表明,大多数患者停用DA后ICD会改善,但也有例外[84-86]。我们通常逐渐减少DA,并密切监测患者,以确定其是否需要额外加用左旋多巴来控制运动症状,而不是突然或同时转换。大多数患者最终需要开始或增加左旋多巴,可根据症状来调整。突然停用DA可导致多巴胺戒断综合征[59],这也可能干扰评估加用左旋多巴的效果。

对于停止DA后仍有ICD的患者,有限的数据表明认知行为治疗(cognitive behavioral therapy, CBT)可能有用[100]。一项小型试验纳入50例PD患者,发现纳曲酮与安慰剂相比没有明确益处,不过结果的可信区间较宽,而且一些指标支持纳曲酮治疗[101]。

有关金刚烷胺与ICD的数据不一。一项纳入17例患者的随机交叉试验发现,将金刚烷胺(目标剂量为一次100mg,一日2次)作为基线抗帕金森病药物的附加治疗,可减少或消除所有接受治疗者的病理性赌博[102]。不过,5例患者由于意识模糊、直立性低血压、失眠和视幻觉等副作用而退出了试验。该试验的高脱落率印证了一个观点,即正在使用其他抗帕金森病药物的PD患者对金刚烷胺的耐受性可能较差。相比之下,对一个大型观察数据集的分析发现,在校正了DA使用情况、左旋多巴剂量和其他潜在混杂因素后,使用金刚烷胺与ICD风险之间呈正相关[103]。

多巴胺失调综合征 — 少数PD患者会出现多巴胺能药物强迫性使用,称为DDS[104]。

尽管药物相关异动症日益加重,但仍在增加多巴胺能药物用量的早发型PD男性患者是DDS常见的受累人群[104-106]。DDS可伴以轻躁狂或躁狂性精神病为特征的周期性心境障碍。患者会对多巴胺能药物提升心境的作用产生耐受(或出现明确的烦躁不安),并且在剂量减少或撤药时出现戒断状态。DDS可伴ICD,包括性欲亢进和病理性赌博[104]。(参见上文‘冲动控制障碍’)

DDS还可能伴有刻板行为(punding),这是一种复杂、持久、无目的、刻板的行为[107]。

DDS似乎并不常见,但也并不罕见。一项纳入202例PD患者的研究中,有7例(3.4%)符合DDS诊断标准[108]。与左旋多巴相比,使用DA时更常发生DDS[108],但相关数据很少。一项小型病例对照研究发现,DDS的易感因素包括PD发病年龄较小、更高的猎奇性人格特质、抑郁症状和饮酒[109]。

DDS的治疗尚未得到深入研究。医生应尽可能限制患者增加多巴胺能药物的剂量,特别是对DDS易感性可能较高的患者。持续皮下输注阿扑吗啡可能有助于抑制“关”期的烦躁不安,低剂量的氯氮平或喹硫平可能对某些患者有益[109]。PD患者精神病性症状的治疗详见其他专题。(参见 “帕金森病非运动症状的处理”,关于‘精神病性症状’一节)

其他治疗问题

住院患者注意事项 — 鉴于PD患者运动症状波动的高发率,以及关期和重度异动症的致残性,对住院患者应特别注意,所有PD药物都应剂量适当、使用时间正确。应建议患者携带药物清单(包括用药时间)和药物本身,以防有些药物医院药房无法及时供应。

若未遵从患者的个性化治疗方案,可导致帕金森综合征未得到治疗而引起并发症,如跌倒、误吸或肌强直,或导致药物不良反应,包括直立性低血压、意识模糊和幻觉。必须避免使用多巴胺阻滞剂,包括抗精神病药和止吐药。

吞咽受限 — 当经口摄入暂时受限时(如围术期或围操作期)或病情严重时,大多数PD患者可短时间(即<24小时)不使用抗帕金森病药物。对于病情危重、卧床不起的患者,帕金森病症状通常被其他医学问题的负担所掩盖,抗帕金森病药物可能不会带来明确益处。然而,突然停用抗帕金森病药物或减少其剂量偶尔会引起帕金森-高热综合征。(参见下文‘帕金森-高热综合征’)

如果禁食禁饮(nil per os, NPO,即完全无经口摄入)的患者仍想要继续治疗,可选择罗替高汀透皮贴以及注射或持续输注阿扑吗啡。采用阿扑吗啡时,需先给予测试剂量,然后再持续治疗。对住院患者启用罗替高汀透皮贴或阿扑吗啡时,需要详细回顾对DA的既往反应,并仔细权衡利弊,相关风险包括直立性低血压、意识模糊和幻觉。对于使用鼻胃管的患者,可将左旋多巴片剂碾碎并通过喂养管给药[110]。对于吞咽困难的患者,或可选择卡左双多巴口腔崩解片。(参见上文‘剂型’)

帕金森-高热综合征 — 有报道PD患者在突然停用或减少左旋多巴或DA(偶尔也包括金刚烷胺)时,以及换用药物时,出现了神经阻滞剂恶性综合征,此时这种病况称为帕金森-高热综合征。(参见 “神经阻滞剂恶性综合征”,关于‘停用抗帕金森病药物’一节)

应及时识别并治疗该病,因为报道过病情严重甚至死亡的病例[111,112]。

治疗方法包括将抗帕金森病药物剂量改为该综合征发生前所用的剂量[112]。左旋多巴和DA可经口或经鼻胃管给药。DA的非经口选择包括罗替高汀透皮贴以及阿扑吗啡注射或持续输注。采用阿扑吗啡时,需先给予测试剂量,然后再持续治疗。(参见 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”,关于‘持续皮下给予阿扑吗啡’一节)

除了调整抗帕金森病药物外,有明显高热和肌强直的患者还应收入ICU并接受积极的支持治疗,同时监测潜在自主神经功能障碍和其他并发症。(参见 “神经阻滞剂恶性综合征”,关于‘支持治疗’一节)

症状严重的患者若在重新开始抗帕金森病药物和支持治疗后1-2日内无反应,未经证实但可考虑的其他治疗措施包括使用丹曲林、溴隐亭和/或金刚烷胺。(参见 “神经阻滞剂恶性综合征”,关于‘特异性治疗’一节)

学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “学会指南链接:帕金森病”和 “学会指南链接:COVID-19–指南专题目录”和 “Society guideline links: COVID-19 – Neurologic care”)

患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见 “患者教育:帕金森病(基础篇)”和 “患者教育:帕金森病的药物治疗(基础篇)”)

●高级篇(参见 “Patient education: Parkinson disease treatment options — medications (Beyond the Basics)”)

患者视角专题
UpToDate新增了部分疾病的患者视角专题,能帮助医生更好地了解患者的经历和顾虑,或能体现其他UpToDate专题未包含的患者价值取向和意愿。(参见 “Patient perspective: Parkinson disease”)

总结与推荐

●何时开始治疗–帕金森病(PD)的所有药物疗法都为对症治疗。当运动症状影响功能和生存质量时,一般就应开始治疗。患者常会害怕使用左旋多巴,应尽早讨论此问题,以免不必要地延误治疗。(参见上文‘应何时开始药物治疗’)

●大多数患者的首选疗法–对于大多数希望控制运动症状的早期PD患者,我们建议左旋多巴用作初始治疗(Grade 2A)。在多巴胺能治疗中,左旋多巴对运动功能、日常活动和生存质量的效果更优,且往往耐受性最好,尤其是在较年长成人中。(参见上文‘左旋多巴单药治疗(大多数患者)’)

许多患者在开始左旋多巴治疗几年内可能出现左旋多巴相关运动并发症;然而,越来越多的证据表明,疾病本身,而非初始多巴胺能治疗的选择及时机,决定了运动并发症的发生和严重程度。(参见上文‘运动并发症的自然病程’)

●部分患者的备选疗法–在某些情况下,使用多巴胺受体激动剂(DA)、单胺氧化酶B型(MAO B)抑制剂或金刚烷胺进行初始治疗可以替代早期左旋多巴治疗,例如,异动症风险高的较年轻患者,可考虑使用DA;症状轻微且倾向于一日给药1次的患者,可首选MAO B抑制剂。这类患者大多会在几年内进展到需要使用左旋多巴。(参见上文‘部分患者的备选疗法’)

一些使用左旋多巴后仍有明显震颤的患者,可获益于加用金刚烷胺或抗胆碱能药物(如苯海索)。(参见上文‘金刚烷胺’和‘抗胆碱能药物’)

●左旋多巴给药–应采用控制症状所需的最低有效剂量,并告知患者运动并发症的风险。(参见上文‘一般原则’)

•起始剂量–我们常用的左旋多巴起始剂量为卡左双多巴(息宁)25mg/100mg常释(IR)片,一次半片、一日2-3次,随餐服用。一些患者最初只需一次半片即可感到症状充分缓解;另一些患者可能需要高达一次2片、一日3次给药。应根据临床反应和副作用来个体化调整剂量。(参见上文‘初始给药和剂量调整’和‘随访和监测’)

•不良反应–恶心、嗜睡、头晕和头痛是左旋多巴最常见的早期副作用;通常程度较轻,可通过小剂量开始给药、缓慢调整剂量来尽量减轻。更严重的不良反应(主要见于较年长患者)可能包括意识模糊、幻觉、妄想、激越、精神病性症状和直立性低血压。(参见上文‘不良反应’和‘多巴胺能副作用的处理’)

●随访和监测–PD的临床病程因人而异,纵向评估和定期临床随访对于采用对症药物优化运动功能至关重要。(参见上文‘随访和监测’)

冲动控制障碍(ICD)可发生于任何PD阶段接受多巴胺能治疗的患者,但最常见于DA治疗。在开始多巴胺能治疗时,应告知患者和照料者ICD,并密切监测。(参见上文‘冲动控制障碍’)
帕金森病的流行病学、发病机制和遗传学
引言
帕金森病是帕金森综合征的主要原因,而后者是一种表现为静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳的综合征。帕金森病是成人最常见的神经变性疾病之一,也是全世界神经系统发病和死亡的主要原因。

帕金森病的临床特征部分源于基底节(包括中脑黑质)中产多巴胺的神经元进行性变性,但非多巴胺能神经元变性也与许多运动和非运动症状相关。因此,多巴胺耗竭和其他神经递质丢失是典型运动表型的原因,也是影响功能和生存质量的各种非运动和神经精神表现的原因。

大多数情况下,帕金森病神经变性的病因或触发因素仍不清楚。然而,随着对基底节解剖和功能的不断探索、对神经病理学和神经化学异常的了解加深,以及对遗传性和实验性帕金森综合征的研究,这一领域取得了显著进步[1]。

本专题将总结帕金森病的流行病学、病理学、发病机制和遗传学。其临床特征、诊断和治疗详见其他专题:

●(参见 “帕金森病的临床表现”)

●(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”)

●(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”)

●(参见 “帕金森病的初始药物治疗”)

●(参见 “帕金森病非运动症状的处理”)

●(参见 “帕金森病的非药物治疗”)

●(参见 “帕金森病和帕金森综合征的舒缓治疗”)

历史背景
1817年,James Parkinson发表了一篇名为《论震颤麻痹》(Essay on the Shaking Palsy)的论文,首次描述了帕金森病。然而,一些证据表明,早在4500年前,古印度医学体系阿育吠陀(Ayurveda)中就已经记载了一种名叫“kampavata”的疾病,其表现为震颤(kampa)和缺乏肌肉运动(vata)[2]。在古代,人们用刺毛黧豆(Mucuna pruriens)植物来治疗症状,后来发现这种植物中含有左旋多巴[3]。

直到20世纪早期,人们才逐渐了解帕金森病的病理学,1912年,德国病理学家Frederick Lewy报道在多个脑区域发现神经元细胞质包涵体。1919年,Tretiakoff观察到帕金森病最关键的异常是中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)神经元丢失。20世纪50年代,研究人员发现了多巴胺的重要性,且发现其在基底节的耗竭是理解帕金森病的病理生理学和病理生物化学的关键[4]。

流行病学

发病率和患病率 — 在神经系统疾病中,帕金森病导致的残疾和死亡日益增多。在40岁及以上的一般人群中,估计患病率为94/100,000或约0.3%[5,6]。每年新发病例为8-18.6/100,000人年[7]。

帕金森病的发病率和患病率正在上升。1990年估计全球患病人数为250万,而2016年增至610万[6]。帕金森病的年龄校正死亡率有类似的趋势[8]。虽然世界人口老龄化是绝对病例数增长的主要原因,但年龄校正后的发病率也在上升,其原因尚未完全明确。

危险因素

●年龄–年龄是帕金森病最重要的危险因素。成人的发病率和患病率从40岁开始稳步上升[5]。然而,帕金森病并不是老年人专属的疾病,约25%的帕金森病患者是在65岁前诊断的。

●性别–男性患帕金森病的风险高于女性,比值约为1.4:1[6]。然而,并非所有研究都发现了性别差异,在一篇meta分析中,只有50-59岁年龄组的患病率存在显著性别差异[5]。对接受绝经前卵巢切除术女性的研究表明,雌激素有保护作用。(参见 “子宫切除术时卵巢选择性切除或保留”,关于‘认知功能和神经系统疾病’一节)

●遗传学–家族史显示一级亲属患有帕金森病者发病的风险增至2-3倍[9]。单基因型占帕金森病病例的10%以下,涵盖常染色体显性、常染色体隐性和x连锁遗传模式。与散发性帕金森病相比,大多数单基因型帕金森病发病更早。(参见下文‘遗传学’)

除了单基因型帕金森病,GBA1基因的杂合性致病变异是帕金森病另一个重要的遗传危险因素。其他溶酶体酶编码基因也可改变风险。(参见下文‘GBA基因’和‘其他溶酶体基因’)

●环境暴露–流行病学研究发现了多种环境暴露是帕金森病的危险因素,例如:

•接触农药[9-16]

•暴露于空气污染物中的二氧化氮[17]

•大量摄入乳制品[18,19]

•居住在铜、锰或铅排放量高的城市或工业区[20]

•接触碳氢溶剂,尤其是三氯乙烯[21,22]

•居住在农村地区[9]

•从事农业劳动[9]

•使用井水[9,23]

•膳食中铁的摄入量高,尤其是锰的摄入量也高时[24]

•膳食和日照来源的维生素D水平降低[25-27]

矛盾的是,其他数据显示:不太可能暴露于毒素的社会经济地位较高的职业(如教育、计算机和数学、法律、建筑和工程)人群中,帕金森病死亡率增加,而更容易暴露于毒素的社会经济地位较低的职业(如采矿和钻探、交通运输和物流、修建)人群中,帕金森病死亡率降低[28,29]。

●合并症–观察性研究显示,年少或中年时的各种躯体疾病和精神疾病与帕金森病风险增加相关。其中最明确的危险因素包括:

•超重和代谢综合征[30,31]

•2型糖尿病[32-34]

•创伤性脑损伤史[35-37]

•黑素瘤或前列腺癌病史[38-43]

包括一些大型人群病例对照研究在内的多项报道发现,抑郁与随后发生帕金森病相关[44-49]。这些发现提示,抑郁为帕金森病的危险因素或前驱症状。同样,针对观察性研究的meta分析提示,先前便秘史为帕金森病的早期表现或危险因素[9,50]。

保护因素 — 帕金森病最明确的负相关因素(保护因素)是吸烟、摄入咖啡因和体育锻炼。观察性研究发现多种类别的药物具有潜在保护作用,但尚未在前瞻性试验中证实。

●吸烟–大型队列研究和meta分析支持帕金森病与吸烟之间存在负相关[1,9,51-54]。一篇纳入26项观察性研究的meta分析报道,当前吸烟者发生帕金森病的风险为从不吸烟者的一半以下(RR 0.44,95%CI 0.39-0.50)[9]。曾经吸烟者发生帕金森病的风险也低于从不吸烟者(RR 0.64,95%CI 0.60-0.69)。有人提出这些观察结果可能是由于尼古丁的神经保护作用[55]。

另一种假说是,与非帕金森病患者相比,帕金森病患者最开始就不太可能吸烟,或更可能戒烟。这种假说认为:多巴胺是脑奖赏系统的重要组成部分,而后来出现帕金森病征象者的基底节多巴胺在帕金森病症状出现前数年就已显著耗竭,故不会做出吸烟等寻求奖赏的行为[56-58]。另一些人则推测吸烟倾向代表着一种冒险行为,总体风险容忍度作为遗传决定性特质与帕金森病存在因果关系[59]。

●咖啡因–meta分析和大型队列研究显示,摄入咖啡和咖啡因与帕金森病风险降低相关[9,53,60,61]。

●运动–有氧运动和体力活动可能预防帕金森病[62-68]。一篇纳入8项前瞻性研究、共500,000多例参与者的meta分析报道,中等至剧烈体力活动与帕金森病的RR降低约30%相关[69]。然而,该相关性的另一种解释则是反向因果关系,这是鉴于体力活动减少可能是帕金森病的临床前征象。

●布洛芬–一些meta分析发现布洛芬可能与帕金森病风险降低相关[70-73]。关于其他非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)的数据不一致,一些meta分析发现NSAID与帕金森病风险降低相关[9,71],其他研究则未发现两者存在显著关联[70,72,73]。

●他汀类药物–尽管有大量的观察性研究,他汀类药物使用、血脂水平和帕金森病之间的关系仍不确定。一些meta分析显示,他汀类药物与帕金森病风险降低相关[74,75],而其他meta分析则认为,他汀类药物看似具有保护作用,至少部分是由于没有校正混杂因素[76]。然而,其他观察性研究发现,使用他汀类药物与帕金森病发病和进展的风险更高相关[77,78]。

现有的前瞻性数据很少,也不支持对帕金森病患者使用他汀类药物来保护神经。一项随机试验纳入了235例伴有运动并发症的中度帕金森病患者,发现辛伐他汀组24个月时的运动评分比安慰剂组更差但差异无统计学意义(多恶化1.52分,80%CI -0.77至3.80)[79]。而一项在早期帕金森病患者中使用洛伐他汀的小型试验发现,与安慰剂组相比,洛伐他汀组48周时的运动评分改善了约3分,但组间差异无统计学意义,这种效果在洗脱期后有所减弱,提示可能有减轻症状恶化的作用,而不是神经保护作用[80]。还需开展更大规模的研究。

●增强糖酵解的药物–特拉唑嗪、多沙唑嗪和阿夫唑嗪是α1肾上腺素能受体拮抗剂,用于治疗高血压和良性前列腺增生,与磷酸甘油酸激酶1(phosphoglycerate kinase 1, PGK1)结合,增加能量代谢。在细胞和动物模型中,增强糖酵解可减缓帕金森病进展[81]。一些大型数据库研究显示,与使用坦索罗辛(一种不具PGK1活性的α1肾上腺素能受体拮抗剂)相比或者与不使用特拉唑嗪、多沙唑嗪或阿夫唑嗪相比,使用这三种药物与帕金森病发病或进展的风险降低相关[81-83]。需进一步研究来前瞻性探索可能的保护作用。

●肾素-血管紧张素系统抑制剂–临床前研究表明,激活肾素-血管紧张素系统可能通过促氧化和/或促炎症作用而促进帕金森病的神经变性;因此,有人开始研究用血管紧张素受体阻滞剂来保护神经[84,85]。一些回顾性队列研究显示,使用血管紧张素受体阻滞剂者新发帕金森病的风险低于未使用者[86,87]。还需开展临床试验来进一步探索这些关联。

病理生理学
帕金森病的核心缺陷是基底节多巴胺耗竭,这导致其与丘脑和运动皮质的连接遭到严重破坏,引起典型的帕金森体征(运动迟缓和强直)。

基底节环路 — 基底节(有时称为锥体外系)包括黑质、纹状体(尾状核和壳核)、苍白球(globus pallidus, GP)、丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和丘脑。

从前额叶运动辅助区、杏仁核和海马发出、到达基底节的皮质传入信号为兴奋性,通过神经递质谷氨酸介导。SNc的神经元提供主要到纹状体的多巴胺能传入信号,且可对纹状体输出神经元产生兴奋和抑制两种影响。传入和传出通路之间的相互作用是由纹状体中间神经元介导,后者利用乙酰胆碱作为主要的神经递质。

纹状体传出系统由抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-amino-butyric-acid, GABA)介导。STN与内部(内侧)苍白球(internal globus pallidus, GPi)之间以及STN与外部(外侧)苍白球(external globus pallidus, GPe)之间的连接是兴奋性的,由谷氨酸介导。

研究者已经克隆了5种不同的多巴胺受体(D1-D5)并描述了其特征,它们遍及基底节和边缘系统。D1和D2受体高度集中在背侧(运动)纹状体,且与帕金森病的病理生理学最相关,因为它们通过起源于SNc、终止于尾状核和壳核的多巴胺能通路激活。D3、D4和D5受体则更多分布在脑的中脑边缘或情感区(D3、D4)以及海马/下丘脑(D5)[88]。

黑质纹状体通路中多巴胺缺乏(如在帕金森病中所见)可引起D1和D2受体的去神经增敏状态[89]。与正常的匹配对照组相比,帕金森病患者背侧壳核中的D2受体增加了15%,而中脑边缘系统中的D3受体减少了40%-45%[90]。这可能就是帕金森病中黑质纹状体(D2)多巴胺能受体超敏感性的基础。

从纹状体发出2条传出通路(图 1):

●间接通路主要由多巴胺对纹状体D2多巴胺受体的抑制作用所介导。在间接通路中,纹状体利用GABA投射到GPe中的神经元,GPe接着投射到STN,STN通过谷氨酸发出兴奋性传入信号到GPi和黑质网状部(substantia nigra pars reticulate, SNr)。GPi神经元为GABA能神经元,并且在丘脑腹外侧核内形成突触。丘脑到皮质的传入信号为兴奋性。

●直接通路由多巴胺对纹状体D1多巴胺受体的兴奋作用所介导。在直接通路中,纹状体直接投射到GPi和SNr。

在帕金森病中,产生多巴胺的神经元从约550,000的正常量降至100,000的极低水平,从而导致在黑质和通往尾状核和壳核的黑质纹状体通路中多巴胺耗竭。接着,这会引起间接通路相对过度活跃,从功能上对STN去抑制。对直接通路的抑制减弱会引起对传出核(GPi和SNr)的额外去抑制。GPi传出增加会导致丘脑的抑制增强和传至运动皮质的兴奋性传入减少,最终表现为运动迟缓和其他帕金森体征。

在帕金森病中,10-50Hz波段(通常称为β-波段)的同步振荡活动普遍存在于基底节丘脑皮质环路,可能在介导包括运动迟缓和震颤在内的某些帕金森特征中起重要作用,而多巴胺能治疗可减少这种同步振荡活动[91]。因此,帕金森病的外科治疗(如GPi或STN毁损术或者刺激GPi或STN)可通过使基底节-丘脑-皮质网络振荡活动失同步而发挥作用。

基底节功能障碍模型(图 1)有助于描述帕金森病运动症状的发生机制,但帕金森病患者实际的基底节病理生理变化要比这些模型复杂得多[92]。随着新研究结果的出现,应不断重新评估现有模型。

代偿机制 — 脑对突触前多巴胺耗竭有强大的代偿能力,具体是通过增加存活神经元中多巴胺的合成和增加对多巴胺能神经元树突的传入。多巴胺能去神经支配还可导致D2受体激增以及D1和D2受体共定位[93]。同样,在多巴胺能去神经支配后,使纹状体神经元之间可快速传递信息的缝隙连接显著增加[94]。

在帕金森病患者的脑中,纹状体中酪氨酸羟化酶阳性的神经元数量显著减少[95]。由于存活的神经元中仍然存在酪氨酸羟化酶(多巴胺合成过程中的限速酶),所以这些纹状体神经元中多巴胺的合成可增加,从而代偿突触前多巴胺缺失[96,97]。另一个代偿机制可能是多巴胺转运体下调,导致多巴胺再摄取减少和突触内多巴胺水平升高[98]。

有人提出在帕金森病症状发生前期存在3个代偿阶段[97]:

●早期阶段,如上所述的多巴胺稳态代偿机制能够“掩盖”这种疾病

●随着纹状体多巴胺稳态破坏,基底节传出核(如GPi)的活性增加

●随着帕金森病运动异常的出现,基底节以外结构(如皮质运动辅助区)的代偿强度增加

病理学
帕金森病患者的脑部通常可见色素脱失、神经元丢失以及神经胶质增生,特别是在SNc和脑桥蓝斑中。神经元变性也存在于延髓迷走神经背核和其他脑干核团中。

神经元丢失的关键部位 — 投射到背侧壳核的黑质腹外侧部在帕金森病病程早期优先受累,导致SNc中的多巴胺能神经元逐渐丧失,以及多巴胺近乎完全耗竭(特别是在壳核中)[99]。这与正常老化不同,正常老化通常伴有SNc背层神经元丢失和主要发生在尾状核的多巴胺耗竭[100]。

在平素体健的成人中,黑质中约有550,000个色素神经元以及260,000个无色素神经元[101]。到帕金森病出现首发症状时,SNc中约60%的神经元已经丢失[4]。

由于纹状体多巴胺的缺失(>80%)与黑质神经元的丢失程度(50%-60%)存在明显差异,有人提出病理改变的初始部位是纹状体,逆行变性可能是黑质神经元丢失的原因[4]。另一种解释是,每个多巴胺能神经元有多个终止于纹状体的投射,因此细胞体死亡对末梢丢失有成倍的影响。

除了SNc变性,其他核团也会发生帕金森病的病理改变,包括GPi、中央中核-束旁核复合体、脚桥被盖核和谷氨酸能尾侧丘脑髓板内核[102]。另外,容积MRI研究发现帕金森病患者有显著的海马萎缩,伴或不伴认知障碍[103]。

Lewy小体和其他细胞内包涵体 — 目前尚未就诊断帕金森病所必需的病理标准达成共识[1],但大多数研究者认为以Frederick Lewy命名的Lewy小体是帕金森病的病理标志。

Lewy小体是神经元胞质内圆形的嗜酸性包涵体,直径为3-25nm,有1个致密的颗粒状核(1-8nm)以及松散排列的纤维成分,纤维成分延伸至周围的“晕圈”。免疫组化研究表明,Lewy小体主要由α-突触核蛋白和泛素组成,也含有钙结合蛋白、synphilin-1蛋白、补体蛋白、微丝亚基、微管蛋白、微管相关蛋白1和2以及名为PaeL-R的parkin底物蛋白[104,105]。

在帕金森病患者中,Lewy小体存在于黑质、Meynert基底核、蓝斑、大脑皮质、交感神经节、迷走神经背核、肠肌间神经丛,甚至也存在于心脏交感神经丛。Lewy小体似乎起源于被称作苍白体的其他包涵体的周围部分,苍白体见于黑质和蓝斑[106]。

Lewy小体不是帕金森病所特有的,其也可见于多达10%的平素体健的老年人脑中,以及其他神经变性疾病患者,如脑组织铁沉积性神经变性疾病(neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA)、共济失调性毛细血管扩张、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、唐氏综合征以及阿尔茨海默病。越来越多的证据表明,Lewy小体不仅见于突触核蛋白病(如帕金森病)或淀粉样变性病(如阿尔茨海默病),也见于tau蛋白病(如额颞叶痴呆)[107]。

帕金森病的病理学表现缺乏特异性,提示其可能不是一种特定的疾病,而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征(表 1)[108]。

传统上认为Lewy小体等包涵体有毒,但一些研究显示,它们实际上可能具有神经保护作用,而促进包涵体形成的化合物可减轻帕金森病的病理改变[106,109]。

Braak分期 — 传统观点认为帕金森病的病理过程始于黑质中的多巴胺能神经元变性。神经病理学家Heiko Braak对此提出质疑,他认为帕金森病的病理变化始于脑干延髓和嗅球,按照6个可预测的阶段过程,在多年内向上进展至大脑皮层(图 2)[110,111]。

根据Braak分期,病理变化的进展如下[110]:

●在症状发生前的1期和2期,延髓和嗅球出现病理改变。

●在3期和4期,病理改变已经向上进展至SNc以及中脑和基底前脑的其他神经元簇,此时首次出现帕金森病的典型运动症状。

●在最终的5期和6期中,颞叶和额叶的端脑皮质出现病理改变。

然而,Braak分期的真实性和预测效用受到质疑,因为其描述的突触核蛋白病理改变没有相对应的细胞计数结果,普遍不对称的临床表现也没有相对应的不对称病理表现[112,113]。

此外,路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)的分类存在争论,有人认为DLB与帕金森病是不同的疾病。Braak对帕金森病进展过程的观察并未纳入DLB。(参见 “路易体痴呆的流行病学、病理学和发病机制”和 “路易体痴呆的临床特征和诊断”)

细胞变性的发病机制

α-突触核蛋白错误折叠、聚集和毒性 — CNS中存在大量α-突触核蛋白,占CNS总蛋白质的1%。其生理作用尚未完全明确,但似乎参与突触功能和可塑性[114]。

聚集的不溶性α-突触核蛋白是Lewy小体的主要成分,Lewy小体是细胞内包涵体,是帕金森病的病理标志[115]。α-突触核蛋白聚集是帕金森病及其他几种神经变性疾病(如DLB、多系统萎缩)的主要表现,这些疾病统称为突触核蛋白病[1,116]。

帕金森病中α-突触核蛋白聚集引起毒性反应的机制尚不明确。然而,通过对SNCA基因致病变异所致单基因型帕金森病的研究,我们对其有了一些认识。SNCA基因变异可能引起天然未折叠的α-突触核蛋白二级结构改变,且在经泛素标记后无法被蛋白酶体降解,从而发生自身聚集[117]。蛋白质错误折叠及随后形成不溶性聚集物可能是由于基因变异导致基因产物结构异常,或是由于年龄相关现象[118]。

α-突触核蛋白的疏水部分可自发形成纤维状蛋白质聚集物,而SNCA基因变异可促进这些聚集物的形成[119]。此外,α-突触核蛋白的原纤维聚集物或低聚物可破坏细胞膜性结构(包括多巴胺囊泡和线粒体),具体机制可能是使膜破孔[119]。α-突触核蛋白的初原纤维形式似乎比正常形式或原纤维形式的毒性更大。

转基因小鼠、正常小鼠和人类中的观察结果提示,错误折叠的α-突触核蛋白可以某种方式从病变神经元传递至健康神经元[120]。在正常小鼠中,单次注射合成的错误折叠α-突触核蛋白原纤维到纹状体内,可导致病理性α-突触核蛋白在细胞间传输和Lewy小体样病理改变,伴SNc中多巴胺能神经元进行性丢失和运动协调受损[121,122]。病理性α-突触核蛋白似乎充当破坏正常α-突触核蛋白的模板,因此正常α-突触核蛋白也变为病理性的,从而将病变从受累神经元扩散至正常神经元,正常神经元继而也转变为病变神经元。

对接受人类胎儿黑质神经元移植的帕金森病患者进行长期研究,结果进一步提示这种细胞间扩散。尸检发现,移植的黑质神经元中含有α-突触核蛋白染色呈阳性的Lewy小体[123,124]。

临床试验正在研究一些抗突触核蛋白策略作为可能的疾病修正治疗[125],但迄今为止,结果令人失望。有试验评估了两种不同的抗α-突触核蛋白单克隆抗体cinpanemab和prasinezumab用于早期帕金森病患者,结果均显示,活性治疗组和安慰剂组在52周时的临床和影像学结局相似[126,127]。cinpanemab试验还报道,在盲法扩展阶段,104周时没有明显差异,由于缺乏疗效,该试验提前停止[126]。针对α-突触核蛋白的主动免疫治疗(疫苗接种)在早期发展阶段的研究正在进行中[128,129]。

应注意的是,Braak假说以及认为聚集的突触核蛋白是神经变性主要发病机制的观点已受到越来越多的质疑。部分研究者提出,聚集形成Lewy小体的异常α-突触核蛋白可溶性低聚物和原纤维只是副产物,实际上可能具有保护作用,而不是毒性作用[130,131]。

蛋白水解缺陷 — 细胞蛋白质稳态通常主要由3个介导异常蛋白质修复或清除的协调途径来维持:分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径[132-135]。虽然相关资料并不完全一致,但这3个途径似乎都参与α-突触核蛋白的加工。当这些系统受到抑制或破坏时,异常蛋白质(如突变的α-突触核蛋白)可发生错误折叠、聚集和阻碍细胞的正常分子交通,从而导致细胞死亡。

尤其需要注意的是,在小鼠模型中发现蛋白质parkin、PTEN诱导激酶1(PTEN-induced kinase 1, PINK1)和DJ-1相互结合形成复合物,该复合物可促进泛素-蛋白酶体系统降解未折叠或错误折叠的蛋白质[136]。这一点值得注意,因为PRKN、PINK1和DJ-1(PARK7)基因的致病变异各自均与常染色体隐性遗传性帕金森病相关。此外,体外研究发现,Atp13a2缺乏可引起溶酶体功能障碍,并增强α-突触核蛋白的聚集和毒性[133,137]。该发现可能反映了ATP13A2基因功能丧失性变异相关神经变性的发病机制,此类变异可导致早发型帕金森综合征。(参见下文‘遗传学’)

线粒体功能障碍 — 研究者发现哌替啶类似物1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)与帕金森综合征之间的关联后,首次提出了线粒体在帕金森病发病机制中的作用[138,139]。MPTP氧化产生1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridium, MPP+),MPP+经多巴胺能神经末梢摄取,可选择性地抑制线粒体复合物Ⅰ活性、破坏钙稳态以及诱导内质网应激,从而导致细胞损伤[139,140]。

线粒体功能障碍的直接证据是有研究发现散发性帕金森病患者黑质中线粒体复合物Ⅰ的活性降低了32%-38%[141,142],以及携带LRRK2 G2019S突变的帕金森病患者的皮肤成纤维细胞中,线粒体膜电位和细胞内ATP水平显著降低[143]。

有人提出下列细胞内事件的级联反应会导致神经变性[144,145]:

●细胞损伤(例如,氧化应激、兴奋性毒性及DNA损伤)使细胞溶质钙和氧化自由基增加,并激活核酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly-ADP-ribose polymerase-1, PARP-1),从而导致形成聚腺苷二磷酸核糖(poly-ADP-ribose, PAR)。

●这导致线粒体膜电位降低,线粒体通透性转换孔(permeability transition pore,PTP)进而开放。

●通过PTP释放烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+),导致NAD+耗竭。

●线粒体凋亡诱导因子的释放促进细胞色素c释放,这导致“行刑者”半胱天冬酶活化并导致细胞凋亡。

研究者使用亲脂性农药鱼藤酮在小鼠中模拟了帕金森病的线粒体毒性,鱼藤酮是线粒体复合物Ⅰ的强效抑制剂[146]。鱼藤酮模型为环境暴露与线粒体功能障碍之间相互作用导致神经变性的理论提供了支持。

研究发现越来越多的线粒体蛋白编码基因(如PINK1)参与针对氧化损伤的细胞保护作用且与帕金森病表型相关,这进一步支持线粒体参与帕金森病的发病机制[147,148]。(参见下文‘PINK1相关帕金森病’)

氧化应激 — 氧化应激假说认为活性氧的不当产生导致了神经变性[142,149]。正常情况下,多巴胺不仅通过单胺氧化酶介导的酶促氧化来代谢,还通过自氧化成为神经黑色素来代谢。

神经元内神经黑色素似乎具有双重作用[150]。首先,其可能具有神经保护作用,防止儿茶酚胺代谢物的毒性积聚,以及清除活性金属、农药和其他氧化剂。其次,将要死亡的神经元可能会释放神经黑色素,引起慢性炎症。

这些代谢途径会产生副产物,包括过氧化氢、超氧阴离子和羟自由基。自由基通过与膜脂质相互作用引起毒性脂质过氧化,该现象在帕金森病患者的脑黑质中增加。氧化产物可能导致神经毒性,因此,其可能在帕金森病的发生过程中起重要作用。

氧化应激增加也可能促进蛋白质的错误折叠。相关研究结果如下:一氧化氮会攻击二硫键异构酶,一氧化氮是一种自由基,在帕金森病患者的脑中增加,而二硫键异构酶是一种位于内质网的防聚集伴侣蛋白,通常负责蛋白质的解折叠和运输[151]。

铁代谢 — 铁元素在氧化代谢中发挥关键作用,也是神经递质合成过程中的一种辅因子[152]。相比于对照组,帕金森病患者脑黑质中的铁增加了约50%[153],这提示铁代谢异常参与帕金森病的发病过程[154]。

一项研究发现,缺乏tau蛋白的小鼠由于黑质中毒性铁积聚和神经元缺失而发生了帕金森综合征[155]。此外,神经元培养中缺少tau蛋白可导致细胞内铁潴留。脑渗透性铁螯合剂能够阻止实验诱导的黑质纹状体多巴胺神经元变性[155,156]。然而,一项纳入372例新诊断帕金森病患者的随机试验显示,与安慰剂相比,去铁酮(一种铁螯合剂)降低了MRI所示黑质纹状体铁含量,但导致症状进展更快和功能评分恶化[157]。

免疫和炎症机制 — 帕金森病的发病机制涉及免疫机制[158,159],研究发现帕金森病患者的促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平升高。

下列观察结果进一步支持炎症过程在帕金森病发病机制中的作用:

●在帕金森病患者和帕金森病的MPTP小鼠模型中,环氧合酶-2(前列腺素E2合成过程中的限速酶)似乎上调;在MPTP小鼠中,抑制环氧合酶-2可防止形成可能有毒的多巴胺醌,在帕金森病患者中可能亦如此[160]。

●一项PET研究使用针对活化小胶质细胞和多巴胺转运体的标志物,发现帕金森病患者的小胶质细胞活性与多巴胺转运体的密度降低相关[161]。

●帕金森病小鼠模型显示,CD4+T淋巴细胞浸润促进了神经元细胞死亡[162]。

细胞死亡机制 — 无论帕金森病神经元变性的初始触发因素(病因)是什么,神经变性的发病机制很可能涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)或坏死[1,163-165]。

细胞凋亡的特征为细胞质和染色质固缩、DNA片段化以及细胞碎裂形成凋亡小体,随后发生溶酶体介导的吞噬作用。另一种细胞死亡机制称为自噬,其特征为自噬小泡(自噬体和自噬溶酶体)积聚,也在帕金森病的神经变性中起重要作用[166]。

研究表明,平素体健者的脑部仅有0.5%的黑质神经元正在发生细胞凋亡,但在帕金森病患者中增至4倍,达到2%。一些帕金森病实验模型提示,细胞凋亡是帕金森病中黑质神经元变性的主要机制,但缺乏来自细致神经病理学研究的有力证据[167,168]。

虽然帕金森病中神经变性的确切机制尚未明确,但很可能涉及一系列事件,包括遗传因素与环境因素的相互作用、蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、炎症、免疫调节、神经胶质特异性因子、营养因子缺乏及其他目前仍未知的机制(图 3和图 4)。

有人认为,帕金森病的神经变性是由于微管不稳定导致细胞内囊泡转运中断[169]。另一个受关注的领域是星形胶质细胞在各种神经变性疾病中的作用[170]。

还有人认为,帕金森病源于早期的环境暴露,增加了日后对多巴胺能细胞丢失的易感性。例如,产前或出生后早期暴露于某些多巴胺能神经元毒素,如MPTP样除草剂百草枯和含锰的杀真菌剂代森锰,可能在发育早期减少黑质中多巴胺神经元的数量,并且还会使人随后在成年期暴露于这些毒素时更容易受到损害[171]。这与所谓的“多重打击学说”一致。

遗传学
虽然大部分帕金森病病例似乎是散发性的,但越来越多的证据表明,遗传因素在帕金森病的发病机制中起作用,尤其是在50岁之前出现症状时[172-174]。

单基因型帕金森病 — 家族性帕金森综合征历来是根据其表型描述和染色体定位的顺序来编号命名,例如从PARK1到PARK23。现已发现常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和可能呈X连锁遗传的帕金森病。随着单基因型帕金森综合征的数量迅速增多,根据临床表型和致病基因变异(如PARK-SNCA)的分类正在取代旧的PARK编号命名[175,176]。

不同研究报道的单基因型帕金森病发生率差异很大,具体取决于检测的基因、研究对象的种族/族群背景以及发病年龄。英国一项人群研究纳入2000多例帕金森病患者,分析了4种基因(PRKN、PINK1、LRRK2和SNCA),结果显示单基因型帕金森病占所有帕金森病病例的1.4%,在早发型帕金森病(发病年龄≤50岁)中约占3%[177]。一项多中心横断面研究纳入953例早发型帕金森病患者、分析了6种相关基因(包括GBA基因),突变携带率为17%[178]。

其中一些最重要的单基因型帕金森病详见下文。

SNCA相关帕金森病 — SNCA基因错义突变(PARK1)或多倍重复(PARK4)是常染色体显性遗传性帕金森综合征的罕见病因[179]。其表型各异,可能为典型帕金森病,也可能为DLB[180-182]。

SNCA相关神经变性的机制尚未完全明确,但很可能是由功能获得性毒性效应所致[180]。如上所述,有证据表明,α-突触核蛋白加工受损导致异常蛋白聚集和错误折叠、Lewy小体形成、细胞氧化应激以及能量耗竭。(参见上文‘α-突触核蛋白错误折叠、聚集和毒性’)

研究者对希腊-意大利Contursi家族进行基因组扫描,在染色体4q21-q23上发现了一个与帕金森病表型相关的遗传标记,首次提出了SNCA基因与帕金森综合征相关[183]。由此发现了SNCA基因的单碱基对突变(Ala53Thr),在遗传性帕金森病中将之编号命名为PARK1[183,184]。

除了发病更早(平均46岁)、认知功能衰退更严重以及进展更快(从发病到死亡的平均时间为9年)以外,Contursi家族中疾病的临床特点在其他方面与典型帕金森病类似[185-187]。PET检查所示D2受体保留的黑质纹状体变性模式与散发性帕金森病中所见相似。

随后,在一个德国家族中发现了第2种SNCA致病变异,涉及第30氨基酸位点上的丙氨酸被脯氨酸取代(Ala30Pro)[181],在一个西班牙家族中发现了第3种变异,涉及第46位上的谷氨酸被赖氨酸取代(E46K)[182]。

根据其他家族的报道,PARK1的表型已扩大到不仅包括典型帕金森病特征,还包括痴呆、幻觉、中枢性通气不足、直立性低血压、肌阵挛和尿失禁,伴有脑干色素核、海马和颞叶新皮质的病理性受累。因此,具有SNCA致病变异和帕金森综合征的家族的临床和病理特征与多系统萎缩和DLB的特征有重叠。

同样,在具有帕金森综合征和SNCA全基因2倍或3倍重复的家族中观察到,SNCA过表达可能会导致与帕金森病、DLB及多系统萎缩有重叠特征的神经变性疾病[188]。SNCA基因2倍重复似乎与迟发型帕金森综合征和自主神经功能障碍有关,而3倍重复(命名为PARK4)则会导致早发型帕金森病和痴呆[189]。研究者在一个大家族中发现了SNCA基因3倍重复,该家族具有常染色体显性遗传性早发型帕金森综合征、自主神经功能障碍、心脏去神经支配、DLB以及尸检所见神经胶质细胞质包涵体(这些是多系统萎缩的典型特征)[190]。

越来越多的证据支持共同的SNCA多态性在散发性帕金森病中起作用[191-194]。尤其是,关于帕金森病的多项大型全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)发现,SNCA是帕金森病的风险位点[193-196]。

LRRK2相关帕金森病 — 最常见的单基因型帕金森病是PARK8,由染色体12p11.2-q13.1上LRRK2基因变异所致[197,198]。

LRRK2基因产物是一种名为震颤素(dardarin,源自巴斯克语“dardara”,意为震颤)的蛋白,其可能作为一种细胞质激酶参与蛋白质(如α-突触核蛋白和微管相关蛋白tau)磷酸化[199-201]。震颤素是一种大分子,由51个外显子编码,含有2527个氨基酸。与此相反,α-突触核蛋白要小得多,仅含有140个氨基酸。

震颤素与多种膜和囊泡结构、膜结合细胞器以及微管密切相关,提示其在囊泡转运以及在膜和蛋白质更新(包括溶酶体降解途径)中的作用。

LRRK2相关帕金森病可能在家族性帕金森病病例中占很大比例,而在散发性帕金森病病例中占比较小。据估计,在巴斯克人群中,这类帕金森病占常染色体显性遗传性帕金森病的比例高达8%,而在北非和中东裔的人群中,其占家族性帕金森病的比例高达50%[200,202-205]。此外,在0.4%-1.9%的特发性帕金森病患者中发现了LRRK2基因变异[206-210],但这些病例也可通过家族性疾病外显率降低来解释[203]。

遗传学筛查研究提示,G2019S突变(最常见的LRRK2致病变异)占欧洲常染色体显性遗传性帕金森病的3%-13%[179,204,211-213],占德系犹太人常染色体显性遗传性帕金森病的10%-18%[205,214]。在无症状携带者中也发现了G2019S变异,提示外显率降低或与年龄相关[203,212]。一项研究纳入了19个存在G2019S变异的家族,发现了外显率与年龄相关的证据,这些家族中帕金森病的累积发病率在60岁、70岁和80岁时分别为15%、21%和32%[215]。

LRRK2相关帕金森病表型常与迟发型疾病(平均年龄为65岁)有关,但也并非总是如此[201,212,216-218]。然而,LRRK2 G2019S变异相关帕金森病的典型特征与特发性帕金森病无法区分[187,210]。该病的病程相对良性,通常表现为单侧手部或腿部震颤,无认知缺陷。这些患者对左旋多巴反应良好,并且运动功能减退速度比无LRRK2突变的患者慢[219]。一些研究提示,与特发性帕金森病患者和健康对照者相比,LRRK2相关帕金森病患者发生某些癌症的风险可能增加,如白血病和结肠癌,可能还有乳腺癌[220-223]。

与LRRK2变异相关的其他临床表型包括:帕金森综合征伴痴呆和/或肌萎缩、典型的特发性震颤、自主神经功能障碍、家族性进行性核上性麻痹、家族性多系统萎缩、皮质基底节变性和原发性进行性失语[224,225]。

LRRK2相关帕金森病患者的尸检结果各异,可能为无Lewy小体的单纯黑质变性,也可能为符合典型帕金森病、弥漫性Lewy小体病以及神经原纤维缠结和其他tau蛋白病的病理改变[224,226,227]。

PRKN相关帕金森病 — PRKN双等位基因致病变异(PARK2)所致帕金森病患者通常有符合常染色体隐性遗传的家族史。此病的特点是症状出现早(50岁之前)、病程进展缓慢、帕金森体征和症状对称出现(不同于典型帕金森病的非对称性)以及早期肌张力障碍和姿势不稳。其他特征包括:腿部震颤、冻结步态、慌张步态、后退步态、反射亢进、感觉轴索性神经病和自主神经受累[228-231]。痴呆不太常见[232]。然而,就个体而言,存在PRKN变异的早发型帕金森病患者与无PRKN变异的早发型帕金森病患者在临床上无法区分[233]。

左旋多巴治疗效果通常良好,但早期可能出现运动波动和异动症。氟多巴PET显示氟多巴的摄取显著减少,类似于特发性帕金森病,但无症状携带者也可能有异常的PET检查结果[234]。

parkin是PRKN基因的蛋白产物,在黑质和其他脑区中表达,也可见于Lewy小体。正常的parkin蛋白与微管紧密结合,并参与某些蛋白的泛素化及后续被蛋白酶体降解的过程[169,235]。然而,突变的parkin蛋白失去了这种增强蛋白酶体作用的活性,从而加快神经元细胞死亡,因为有缺陷的蛋白酶体不能清除细胞中蓄积的聚集蛋白。与parkin突变相关的神经变性通常不伴Lewy小体形成,但也有例外[236]。

在PRKN基因中已经发现了超过180种变异及多态性[232],但目前尚不清楚其中哪种变化会导致功能缺陷。一些研究表明,一般人群中杂合性PRKN变异并不与帕金森病风险增加相关[237-240]。

PRKN相关帕金森病的不完全外显以及临床和病理表现多样可能是由于PRKN基因与SNCA等其他基因之间的相互作用[241]。

PINK1相关帕金森病 — 线粒体PINK1基因的双等位基因变异(PARK6)与常染色体隐性遗传性家族性帕金森病相关。大多数患者在50岁之前发病,病程进展缓慢,且对左旋多巴反应极好[242-244],类似于PRKN和DJ-1基因变异患者。PINK1变异在世界各地的帕金森病患者中均有发现,检出率为1%-8%,其中大部分为早发型和/或家族性帕金森病[180,243,245-247]。

目前仅对少数PINK1相关帕金森病患者进行了脑部尸检。一例显示脑干和Meynert基底核有Lewy小体病理改变,而蓝斑和杏仁核不受累[248];另一例显示无Lewy小体的黑质变性[249]。

PINK1变异可能是通过功能丧失效应导致线粒体功能障碍而引起疾病[250,251]。

DJ-1相关帕金森病 — 线粒体DJ-1基因的双等位基因变异(PARK7)与常染色体隐性遗传性帕金森病相关,患者发病年龄小于40岁,疾病进展缓慢且对左旋多巴反应良好[252,253]。目前认为野生型DJ-1具有抗氧化应激的神经保护作用。

其他类型 — 其他单基因型帕金森综合征是根据主要表型和具体基因变异分类[175,176]。遗传决定性运动障碍的最新清单参见国际帕金森和运动障碍协会网站[International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS)]。

风险等位基因 — 通过GWAS和其他人群筛查工作,已发现许多与帕金森病风险增加相关的候选风险等位基因。除了下文讨论的基因外,SNCA基因的常见变异也可能成为风险等位基因,这与罕见的致病变异不同。(参见上文‘SNCA相关帕金森病’)

GBA基因 — GBA1基因的纯合致病变异是戈谢病的病因,而该基因的杂合致病变异是帕金森病的重要遗传危险因素[1,254-257]。

在不同人群中,GBA1变异携带者患帕金森病的风险是非携带者的2-7倍[254,258-261]。据估计,杂合性GBA1变异的帕金森病终生外显率差别相当大,从约10%到30%不等,具体取决于研究人群[262-266]。基因型-表型关系尚未完全明确,但与特发性帕金森病患者相比,GBA1变异携带者整体的认知功能下降似乎更明显。

最初发现GBA1变异与德系犹太裔人群的帕金森病和其他运动障碍有关,这类人群的GBA1致病变异率较高[267]。一项大型研究分析了全球16个中心的数据,包括5691例帕金森病患者和4898例对照者[254]。所有中心均筛查了2种相对常见的GBA1致病变异(N370S和L444P)。与对照者相比,这两种GBA1变异都更常见于帕金森病患者,在德系犹太人受试者(15% vs 3%)和非德系犹太人受试者(3% vs <1%)中都是如此。总体上,与对照者相比,在帕金森病患者中发现任何GBA1致病变异的可能性显著更高(OR 5.43,95%CI 3.89-7.57)。

所有帕金森病患者的临床特征大体相似,但与没有GBA1致病变异的帕金森病患者相比,存在GBA1变异的帕金森病患者具有以下特征的可能性显著更高[254]:

●发病更早

●较不明显的震颤、运动迟缓和强直

●非对称性起病的频率更低

●有帕金森病家族史的频率更高

●有认知障碍的可能性更高

其他报道也发现,携带GBA1致病变异的帕金森病患者与非携带者相比,发病更早、运动症状进展更快且认知功能障碍的发生率更高[267-273]。

其他溶酶体基因 — 新的证据显示,其他溶酶体酶编码基因的变异也可通过作用于α-突触核蛋白而影响帕金森病风险[274-277]。例如,与对照组相比,德系犹太裔(和其他人群)帕金森病患者中SMPD1基因(A型尼曼-匹克病的相关基因)的一些基因变异检出率增加[278-281]。此外,实验结果显示,SMPD1基因敲减导致α-突触核蛋白蓄积[278]。

基因检测 — 临床基因检测在帕金森病患者中的作用详见其他专题。(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”)

生物标志物
在没有确诊性检查的情况下,帕金森病的临床诊断依据是病史和神经系统查体结果,有时辅以纹状体多巴胺转运蛋白成像(DaTscan)。结构MRI主要用于排除意料之外的罕见帕金森病类似疾病。(参见 “帕金森病的诊断和鉴别诊断”)

目前有多种生物标志物技术正逐渐成为帕金森病和其他突触核蛋白病的潜在诊断性检查。研究最多的两种技术是皮肤活检(使用免疫荧光测定皮肤神经纤维中的磷酸化α-突触核蛋白)和实时震动诱导转化分析[real-time quaking-induced conversion assay, RT-QuIC;也称为蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification, PMCA)],用于确定血液、脑脊液和/或皮肤中α-突触核蛋白的异常聚集。这些检查对诊断α-突触核蛋白神经变性疾病有较高的敏感性和特异性[282-284],但在大多数情况下,它们不能区分帕金森病与其他突触核蛋白病,且尚未用于临床诊断。

患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见 “患者教育:帕金森病(基础篇)”)

●高级篇(参见 “Patient education: Parkinson disease symptoms and diagnosis (Beyond the Basics)”)

患者视角专题
UpToDate新增了部分疾病的患者视角专题,能帮助医生更好地了解患者的经历和顾虑,或能体现其他UpToDate专题未包含的患者价值取向和意愿。(参见 “Patient perspective: Parkinson disease”)

总结与推荐

●流行病学–帕金森病是成人最常见的神经变性疾病之一,也是全世界神经系统发病和死亡的主要原因。在40岁及以上的成人中,估计患病率为0.3%。(参见上文‘发病率和患病率’)

帕金森病发病率从40岁开始随着年龄增长稳步上升,男性发病率更高,尤其是50-60岁时。研究一致发现,摄入咖啡因、体力活动和吸烟与帕金森病风险较低相关。支持帕金森病与多种环境暴露(例如,空气污染、农药、金属)相关的证据还不够明确。(参见上文‘危险因素’和‘保护因素’)

●病理生理学–帕金森病的临床特征(即运动迟缓、强直和震颤)是由基底节(包括中脑黑质)中产多巴胺的神经元进行性变性所致(图 1)。多巴胺耗竭是典型运动表型的原因,也是影响功能和生存质量的各种非运动和神经精神表现的原因。(参见上文‘基底节环路’)

●病理标志–帕金森病患者的脑部可见色素脱失(神经黑色素缺失所致)、神经元丢失以及神经胶质增生,特别是在中脑黑质致密部(SNc)和脑桥蓝斑中。这些区域也有Lewy小体,其为神经元核团内的圆形嗜酸性胞质内包涵体,α-突触核蛋白染色呈阳性。(参见上文‘病理学’)

●发病机制–帕金森病神经变性的确切机制尚未明确,但很可能涉及一系列事件,包括遗传因素与环境因素的相互作用、蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、炎症、免疫调节和其他机制(图 3和图 4)。(参见上文‘细胞变性的发病机制’)

●遗传–虽然大部分帕金森病病例似乎是散发性的,但也有与核基因和线粒体基因相关的单基因型帕金森综合征(命名为PARK1到PARK23)。(参见上文‘单基因型帕金森病’)

GBA1基因的纯合致病变异是戈谢病的病因,而该基因的杂合致病变异是看似散发性帕金森病患者中最明确的风险等位基因。其他溶酶体基因也被认为是风险等位基因。(参见上文‘风险等位基因’)

帕金森病的诊断和鉴别诊断
引言
帕金森综合征是一种临床综合征,表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳的任意组合。帕金森综合征的最常见形式是帕金森病(Parkinson disease, PD),这是一种慢性进行性疾病,由脑内多巴胺能神经元变性丢失所致,临床特征为不对称的帕金森综合征以及多巴胺能药物治疗具有明确、显著且持续的效果。

因为尚未开发出诊断性检查在活体区分帕金森病与其他形式的帕金森综合征,所以帕金森病仍由临床诊断,这需要临床医生能识别其特征性体征和相关症状,特别是在疾病早期。要有准确的临床诊断,帕金森病药物治疗才可能有效。一般而言,抗帕金森药物对其他形式帕金森综合征的效果不佳。

本专题将总结帕金森病的诊断和鉴别诊断。帕金森病的其他方面将单独讨论。(参见 “帕金森病的流行病学、发病机制和遗传学”和 “帕金森病的临床表现”和 “帕金森病的初始药物治疗”和 “帕金森病的非药物治疗”和 “帕金森病运动症状波动和异动症的内科治疗”和 “帕金森病的设备辅助治疗和毁损治疗”)

诊断

一般诊断方法 — 生活中对帕金森病的诊断是基于病史和神经系统检查发现的特殊临床特征。至少,考虑诊断为帕金森病的患者必须存在运动迟缓加震颤或肌强直[1,2]。此外,多巴胺能药物治疗有明确获益是支持诊断的重要特征,如果帕金森综合征的严重程度至少达到中度,但使用大剂量(>1000mg/d)左旋多巴治疗无明显反应,则极不可能是帕金森病。(参见 “帕金森病的临床表现”)

姿势不稳也是帕金森病的特征,但通常在病程较晚期才会出现。因此,在病程早期出现姿势不稳且有帕金森表现的患者很有可能是其他帕金森综合征。

目前尚无证实帕金森病临床诊断的生理学、影像学或血液检查。MRI可用于排除意外的罕见帕金森病类似疾病,例如脑卒中或脑积水,但对于有帕金森病典型表现、无其他神经系统表现且左旋多巴治疗反应良好的患者,不必进行MRI。对于临床诊断不明确的少数患者,纹状体多巴胺转运蛋白成像(DaTscan)可能有用。(参见下文‘常规MRI’和‘DaTscan’)

虽然确诊的真正金标准是神经病理学检查,但根据运动障碍协会(Movement Disorder Society, MDS)的标准,临床诊断的金标准是临床专家判断。(参见下文‘诊断标准’)若患者有帕金森症状和体征但诊断不明确,建议将其转至专科医生处或擅长处理运动疾病的医疗中心。

诊断标准 — MDS的帕金森病临床诊断标准(表 1)要求患者存在运动帕金森综合征(运动迟缓加震颤或肌强直),这是该病的核心基本特征(参见下文‘帕金森综合征’)[1]。如果要确定帕金森病为运动帕金森综合征的原因,需要符合支持性标准(参见下文‘支持性标准’)以抵消存在的“警示征象(red flags)”(参见下文‘警示征象’),而且不符合绝对排除标准。(参见下文‘绝对排除标准’)

MDS的帕金森病诊断标准指出,应根据MDS统一帕金森病评定量表(MDS-Unified Parkinson Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)的说明来进行针对所有帕金森病基本表现的检查[3]。

帕金森综合征 — 运动性帕金森综合征是帕金森病的基本标准,需要同时符合以下两点[1]:

●运动迟缓

●静止性震颤或肌强直

运动迟缓是指运动缓慢,并且在持续运动中运动幅度/速度减小或者逐渐出现犹豫/停顿[1]。肌强直是指患者在放松姿势下,主要关节被动运动时存在与速度无关的阻力(有时称为“铅管样阻力”)。静止性震颤是一种4-6Hz的震颤,可见于完全静止的肢体,开始运动时受到抑制。

支持性标准 — 支持性标准是增加帕金森病诊断可靠性的特征[1]:

●多巴胺能药物治疗有明确益处,尤其是疗效显著的情况。初始治疗期间,患者恢复至正常或接近正常的功能水平。(需注意,某些患者的震颤可能对左旋多巴无反应,但运动迟缓和肌强直应该有改善。)若没有明确证实的初始反应,显著疗效可归为以下几类:

•剂量增加时显著改善或剂量减小时显著恶化(轻度改变不算),证据可以是客观的(即,改变治疗后MDS-UPDRS第Ⅲ部分运动评分变化>30%),也可以是主观的(即,由可信任的患者或照料者反映有明确的显著变化病史)。

•明确且显著的开-关波动,并且多少都应有一些可以预见的剂末疗效减退现象。

●存在左旋多巴诱导的异动症。

●肢体静止性震颤(通常单侧起病),经先前或现在的临床检查证实。

●嗅觉丧失或间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG,碘苄胍I-123)闪烁成像发现心脏去交感神经支配。

警示征象 — 警示征象可能是其他病变的表现,但特异性较低或不确定;这些特征不支持帕金森病诊断[1]:

●在发病5年内出现快速进展的步态障碍且需要常规使用轮椅。

●5年或更长时间内运动症状或体征完全无进展,除非这种稳定与治疗有关。

●早期延髓功能障碍:最初5年内出现严重发音障碍或构音障碍(大多数时候言语难以理解)或者严重吞咽困难(需要软食、鼻胃管喂养或胃造口管喂养)。

●吸气性呼吸功能障碍:白天或夜间吸气期喘鸣或者频繁吸气期叹息。

●在发病最初5年内出现严重自主神经功能衰竭,具体包括:

•直立性低血压,定义为在站起3分钟内血压直立性降低,收缩压至少降低30mmHg或舒张压至少降低15mmHg,并且不存在脱水、相关用药或可合理解释自主神经功能障碍的其他疾病,或者

•发病5年内出现严重尿潴留或尿失禁(不包括女性长期或少量压力性尿失禁),且不是简单的功能性失禁。对于男性,尿潴留的原因不能是前列腺疾病,还须伴有勃起功能障碍。

●发病3年内因平衡受损而反复(一年超过1次)跌倒。

●最初10年内出现不相称的颈前倾(颈部不自主屈曲)或手/足挛缩。

●疾病已持续5年但仍未出现任何常见的帕金森病非运动特征。这些特征包括睡眠功能障碍(睡眠维持困难所致失眠、白天过度嗜睡、快速眼动期睡眠行为障碍症状)、自主神经功能障碍(便秘、白天尿急、有症状的直立性低血压)、嗅觉减退或精神功能障碍(抑郁、焦虑或幻觉)。

●其他原因不能解释的锥体束征,定义为锥体束肌无力或明确的病理性反射亢进(不包括轻度反射不对称和孤立的跖伸肌反应)。

●双侧对称的帕金森综合征。患者或照料者报告双侧症状发作且两侧程度均等,客观检查也发现没有哪侧更突出。

绝对排除标准 — 绝对排除标准是其他诊断的特异性征象,不符合帕金森病诊断;存在任何下述特征可排除帕金森病[1]:

●明确的小脑异常,例如小脑性步态、肢体共济失调或小脑性眼球运动异常(如持续凝视诱发的眼球震颤、巨大的方波急跳、超节律扫视)。

●向下的垂直性核上性凝视麻痹,或选择性向下垂直扫视减慢。

●发病5年内诊断为很可能的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语(参见 “额颞叶痴呆的临床特征和诊断”,关于‘PPA的诊断标准’一节和 “额颞叶痴呆的临床特征和诊断”,关于‘bvFTD的诊断标准’一节)。

●帕金森特征局限于下肢超过3年。

●当前或过去1年内采用多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗,且剂量和时程与药源性帕金森综合征一致。

●尽管疾病严重程度至少达到中等也没有观察到对大剂量左旋多巴有反应。

●明确的皮质性感觉丧失(即,主要感觉完好的情况下皮肤书写觉丧失和实体辨别觉丧失)、明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。

●突触前多巴胺能系统的功能性神经影像学检查正常。

●证实存在已知会引起帕金森综合征且疑似与患者症状相关的其他疾病,或者专业评估医生根据全面的诊断性检查认为其他综合征的可能性大于帕金森病。

应用MDS标准 — MDS标准区分了临床确诊的帕金森病(established PD)与临床很可能的帕金森病(probable PD),前者最重视特异性(相较于敏感性),后者试图平衡敏感性与特异性[1]。

临床确诊的帕金森病要求满足以下所有条件[1]:

●存在帕金森综合征(参见上文‘帕金森综合征’)

●不符合绝对排除标准(参见上文‘绝对排除标准’)

●至少满足2项支持性标准(参见上文‘支持性标准’)

●无警示征象(参见上文‘警示征象’)

临床很可能的帕金森病要求满足以下条件[1]:

●存在帕金森综合征(参见上文‘帕金森综合征’)

●不符合绝对排除标准(参见上文‘绝对排除标准’)

●若存在警示征象,(参见上文‘警示征象’)必须用支持性标准抵消(参见上文‘支持性标准’):

•若出现1条警示征象,必须满足至少1条支持性标准

•若出现2条警示征象,必须满足至少2条支持性标准

•该分类不允许出现超过2条警示征象

对多巴胺能药物治疗的反应 — 多巴胺能药治疗有明确益处是确诊帕金森病的重要支持特征,尤其是在疗效显著的情况下(表 1)。对于某些患者,左旋多巴可能不会显著改善震颤,但运动迟缓和肌强直应该有改善。与帕金森病相比,大多数帕金森综合征对多巴胺能药治疗的反应减弱或无反应。但是,多达20%的多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)致帕金森综合征患者最初可能对左旋多巴有反应[4],相当一部分血管性帕金森综合征患者也可能对左旋多巴有反应[5]。

在实践中,如果患者的帕金森症状较轻且不影响日常活动,单纯为了诊断而启用多巴胺能药物治疗或许不可取。若症状开始降低患者的生存质量,则可为了诊断和治疗而长期持续试用左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗。年龄较大成人使用多巴胺受体激动剂时应谨慎。(参见 “帕金森病的初始药物治疗”)

大多数特发性帕金森病患者经充分长期试用中等剂量(如400-600mg/d)左旋多巴治疗会获得显著疗效。如果患者对至少2个月的1000-1500mg/d左旋多巴治疗完全无反应,则强烈提示最初的帕金森病诊断不正确,应将诊断修正为其他帕金森综合征。与此一致,若患者的帕金森综合征严重程度至少达到中等也没有观察到对大剂量左旋多巴有反应,可认为是帕金森病诊断的绝对排除标准[1]。(参见上文‘绝对排除标准’)

急性多巴胺能激发试验(与长期持续试用不同)是在给予一剂左旋多巴(如卡左双多巴25mg/250mg)或皮下给予阿扑吗啡(常用剂量1.5-4.5mg)之前和之后,采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分运动评分对帕金森症状进行评估者盲法评分。尽管尚无标准定义,但如果在给予左旋多巴后1小时或注射阿扑吗啡后20分钟,MDS-UPDRS运动评分有临床显著改善(通常改善幅度在15%-30%或者更多),则视为激发试验阳性[6,7]。

美国神经病学学会(American academy of neurology, AAN)于2006年发布的一项系统评价与实践准则认为:当帕金森病诊断不明确时,应考虑进行左旋多巴和阿扑吗啡激发试验,因为这两项试验在区分帕金森病与其他帕金森综合征方面都“很可能有用”[8]。一项较早的系统评价发现,在诊断特发性帕金森病方面,阿扑吗啡和左旋多巴激发试验的敏感性和特异性均相似[9]。

但在临床实践中,急性左旋多巴或阿扑吗啡激发试验诊断帕金森病的确切作用尚不明确,一些专家共识指南目前建议不要采用激发试验,而是支持持续(长期)试用药物[10]。以下观察结果说明了激发试验的问题[8]:

●可达30%的帕金森病患者可能对快速多巴胺能激发试验没有反应

●快速多巴胺能激发试验阳性的患者中有20%-30%将继续发展为其他帕金森综合征

诊断准确度 — 虽然特发性帕金森病的临床诊断看似相对简单,但在初次就诊时做出这类诊断的准确度欠佳。2016年一项系统评价/meta分析纳入11项采用神经病理学检查结果作为诊断金标准的研究,结果显示,帕金森病的汇总诊断准确度约为80%[11]。诊断错误最可能的解释如下:在病程早期,一些其他帕金森综合征的晚期标志性症状还未出现,如进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)的眼球运动障碍或MSA的严重自主神经功能障碍,此时这些综合征可与特发性帕金森病相似[12]。(参见下文‘鉴别诊断’)

初次临床就诊时对多巴胺能药物治疗有明确反应、存在运动症状波动、异动症或疾病持续时间较长的患者与没有这些特征的患者相比,帕金森病的诊断准确度更高[13]。2016年的系统评价/meta分析显示,对于由运动障碍专家随访的患者,帕金森病诊断准确度为84%[11],尤其是在整个长期病程都密切随访患者的情况下。

辅助检查 — 神经诊断检查对疑似帕金森病的评估几乎没有帮助。AAN于2006年发布的系统评价与实践准则发现,尚无充足证据来支持或反驳某些辅助检查鉴别帕金森病与其他帕金森综合征的价值,这些检查包括:MRI、脑实质超声、18F FDG PET、尿动力学检查、自主神经检查以及尿道或肛门肌电图[8]。虽然这些技术在不断改进[14],但帕金森病的诊断仍主要为临床诊断[15]。

常规MRI — 尽管神经影像学检查对疑似帕金森病的评估通常不具诊断性,但可行脑部MRI以排除特定的结构性异常(如脑积水、肿瘤或腔隙性梗死)。对于临床检查结果提示非典型帕金森综合征的患者,脑部MRI可能也有帮助。

例如,在PSP中至晚期,MRI可能显示中脑前后径变短和第三脑室后部扩大[16-18];在MSA中,MRI可能显示脑干及小脑萎缩,T2加权像显示壳核低信号和壳核外缘裂隙状高信号[19,20]。但是,在鉴别其他帕金森综合征与帕金森病方面,常规MRI的敏感性欠佳[21,22]。

然而,若患者有帕金森病典型表现、无其他神经系统表现且对左旋多巴治疗反应良好,则无需脑部MRI检查。

高级MRI技术 — 更高级的MRI技术,包括MR容积测量、MR波谱成像(MR spectroscopy, MRS)、磁化传递成像、弥散加权MRI、弥散张量MRI和高分辨率成像(如,7T MRI),均是具有前景的检测方法,在检测帕金森病神经变性相关神经影像学表现以及区分特发性帕金森病与非典型帕金森综合征方面,这些方法的敏感性优于常规MRI[23-31]。例如,与健康对照者相比,3T和7T铁敏感MRI序列背外侧黑质高信号丧失可见于神经变性帕金森综合征,包括帕金森病、MSA和PSP[32-34]。尚需进一步研究来确定这些方法的诊断效用。

DaTscan — 利用123I-FP-CIT单光子发射计算机断层扫描进行纹状体多巴胺转运蛋白成像(DaTscan),能可靠区分帕金森病及其他黑质纹状体变性相关帕金森综合征[即MSA、PSP和皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)]患者与对照者或特发性震颤(essential tremor, ET)患者,但不能对帕金森病及其他帕金森综合征进行相互区分[21,35-37]。现有证据提示,DaTscan诊断帕金森综合征的总体准确度与仔细的临床诊断的准确度相当,但并不优于后者[38]。

如果假设DaTscan检测出纹状体多巴胺缺乏为帕金森综合征的诊断金标准,那么临床诊断对于早期和晚期帕金森病的敏感性都很高。但是,其特异性随疾病持续时间而变化;临床诊断对于晚期帕金森病的特异性高,而对早期帕金森病的特异性仅为67%[38]。(参见 “常用生物统计学和流行病学术语词汇表”,关于‘诊断试验效能的指标’一节)

根据有关资料[38,39]和我们的临床经验,我们建议对以下情况使用DaTscan检查:

●患者接受连续临床评估后诊断仍不明确,例如长期存在ET且震颤进展至出现帕金森病特征,但对左旋多巴无明确反应

●怀疑患者存在药源性帕金森综合征(此时纹状体摄取同位素的情况应该正常)(参见 “药源性帕金森综合征”)

●患者可能适合接受脑深部电刺激,但尚不明确其诊断是ET、帕金森病还是一些其他原因(如肌张力障碍),并且准确诊断可确定脑深部电刺激的靶点(如丘脑腹中间核 vs 丘脑底核/苍白球内部)

●在招募临床试验的受试者时(尤其重点是神经保护时),需确定有无黑质纹状体多巴胺缺乏

因为临床诊断不准确和/或核医学医生经验不足,DaTscan在专科医疗中心之外的广泛应用已引起了错误解读结果的情况。因此,推荐请运动疾病专科医生会诊以确定是否有必要安排DaTscan检查[38,40]。

需注意,采用DaTscan检查会发现“无多巴胺能缺陷影像学证据(scans without evidence of dopaminergic deficits, SWEDD)”的患者。这些患者通常有相对孤立的上肢静止性和姿势性震颤,与早期帕金森病类似,但不会逐渐进展为更广泛性的帕金森病。(参见下文‘无多巴胺能缺陷影像学证据’)

PET — 现有几种不同类型的PET配体可评估多巴胺能神经元的完整性,包括与多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运体结合的配体,以及纹状体芳香族氨基酸脱羧酶(aromatic amino acid decarboxylase, AADC)活性的标志物18F-氟多巴。研究显示,与对照组相比,早期帕金森病患者尾状核和壳核对上述所有配体的摄取均减少[41-43]。

若使用显示脑局部葡萄糖代谢的FDG-PET,会发现帕金森病患者的苍白球、壳核后部及脑桥的代谢相对增加,而某些额区和顶枕区的代谢相对减少。

数项研究结果提示,在鉴别帕金森病与非典型帕金森综合征时,FDG-PET的诊断准确度高于纹状体多巴胺转运蛋白成像[44],而且FDG-PET区分不同非典型帕金森综合征的特异性较高[44-46]。然而,PET尚未普及到三级医疗中心以外。

超声检查 — 脑实质超声检查(也称经颅超声检查)诊断帕金森病的潜在作用正在研究当中[47,48]。在早期帕金森综合征患者中进行的前瞻性研究显示,黑质回声增强可预测帕金森病的临床诊断[49]。据报道,约90%的临床帕金森病患者存在黑质回声增强,而在MSA、PSP或SWEDD患者中该比例约为10%(参见下文‘无多巴胺能缺陷影像学证据’)[50,51]。这些数据提示,超声检查可有助于区分帕金森病与其他帕金森综合征。此外,在纳入无帕金森病或其他神经变性疾病证据的50岁以上受试者的研究中,黑质回声增强似乎是发生帕金森病的风险标志物[52,53]。但是,尚需进一步研究以确定这项技术的效用和诊断准确度[54]。

嗅觉试验 — 嗅觉试验被认为有助于区分帕金森病与其他帕金森综合征[1,55-59]。嗅觉功能障碍在帕金森病中常见(参见 “帕金森病的临床表现”,关于‘嗅觉障碍’一节),但与CBD、PSP或ET无关,MSA患者的嗅觉障碍为轻度或没有嗅觉障碍[60]。此外,血管性帕金森综合征也不会出现嗅觉功能障碍[61]。

在MDS的帕金森病临床诊断标准中,嗅觉丧失属于支持标准(表 1),但临床实践中极少开展嗅觉试验。然而,一些嗅觉试验产品已有市售,如宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定试验和嗅棒测试。

自主神经功能检查 — MIBG心肌闪烁成像证实的心脏去交感神经支配,能相对敏感且特异性地鉴别帕金森病与其他神经变性原因所致帕金森综合征[62]。在MDS的帕金森病临床诊断标准中,MIBG闪烁成像证实的心脏去交感神经支配属于支持标准(表 1)。

已有研究评估了其他自主神经功能检查鉴别帕金森病与其他帕金森综合征(尤其是MSA)的潜在作用,包括尿动力学检查、尿道或肛门括约肌肌电图、皮肤交感反应、量化催汗轴突反射试验、倾斜试验及用力呼吸时心率变异性分析[8]。这些检测方法尚未普及,并且尚无充分证据来推荐将其常规用作帕金森病的诊断性检查。

鉴别诊断
除特发性帕金森病外的神经变性疾病中,包括路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)、CBD、MSA及PSP,帕金森综合征症状和体征可能很明显,即震颤、运动迟缓、肌强直和姿势不稳[21,63]。此外,在多种其他疾病中也可见帕金森综合征(继发性帕金森综合征)[21,63]。区分帕金森病与这些帕金森综合征可能很困难,尤其是在疾病早期。ET也可能与帕金森病相混淆。

特发性震颤 — ET是动作性震颤最常见的神经性病因,据估计在全球人群中患病率高达5%。ET的发病率会随年龄而增加,但常累及年轻个体,尤其是家族性ET。目前尚不明确ET的神经病理学基础。(参见 “特发性震颤的临床特征与诊断”)

该病通常影响手和手臂,也可累及头部、发音、颏部、躯干和腿。孤立性颏部或唇的震颤更有可能是帕金森病表现。当患者伸开手臂或进行活动(如书写或进食)时,手臂ET通常立刻变得明显。ET大多呈对称性,但也可能不对称,偶尔呈单侧发作,尤其是在病程早期。

ET的动作性震颤与帕金森病典型的静止性震颤应该能直接区分。但是,一些帕金森病患者也存在与ET难以区分的姿势动作性震颤,重度ET患者可能还有静止性震颤表现。此外,一些帕金森病患者可能有重现震颤(re-emergent tremor),这是一种在数秒潜伏期后出现的姿势性震颤,其频率与帕金森病静止性震颤的典型频率相同[64,65]。这一点区别十分重要,因为重现性静止性震颤患者可能被误诊为ET[66]。

诊断为ET的年龄较大成人中,存在细微的运动迟缓、肌强直或写字过小症可支持帕金森病的诊断,但这些体征也可能是衰老的非特异性伴随表现。(参见 “震颤概述”,关于‘特发性震颤’一节)

无多巴胺能缺陷影像学证据 — 现已使用SWEDD来描述以下患者:有类似于早期帕金森病的相对孤立的上肢静止性和姿势性震颤,但不会逐渐进展为更广泛的帕金森病[67]。与典型帕金森病患者不同,这些患者的多巴胺转运蛋白成像上没有黑质纹状体多巴胺缺乏的证据(参见上文‘DaTscan’)。据估计,SWEDD患者约占帕金森综合征患者的10%,他们有时会出现受累侧摆臂减少和轻度局灶性肌张力障碍,并且可能有颌部/头部震颤或面部表情缺乏,但无帕金森运动不能的体征[67]。一些患者可能存在肌张力障碍性震颤或成人期发病的单基因型肌阵挛-肌张力障碍[67-69]。

一项纳入91例新诊断为帕金森病的SWEDD患者的纵向研究显示,在22个月后,因为没有临床进展且随访扫描未见纹状体多巴胺结合改变,几乎一半患者的诊断由帕金森病改为其他神经系统疾病,而多巴胺能缺陷患者中该比例仅为4%[70]。一篇系统评价得出结论认为,SWEDD并不代表一种单独的临床疾病;归为SWEDD的大多数病例实际上存在各种其他临床疾病(误诊为帕金森病),但少部分病例可能存在帕金森病,依据为对左旋多巴有阳性反应、帕金森病特征性的临床进展或者其他影像学或遗传学证据[71]。

路易体痴呆 — DLB是神经变性病性痴呆第二常见的原因,仅次于阿尔茨海默病,DLB的临床特征为痴呆伴幻视、波动性认知、快速眼动睡眠行为障碍和帕金森综合征。其他相关症状包括反复跌倒、晕厥、自主神经功能障碍、对抗精神病药敏感、妄想、非视觉性幻觉以及抑郁。(参见 “路易体痴呆的临床特征和诊断”)

大多数帕金森病患者最终会出现痴呆(参见 “帕金森病的认知功能障碍和痴呆”,关于‘发病率和患病率’一节)。帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia, PDD)与DLB的鉴别是主观的,基于共识会议确定的标准(表 2)[72]。根据这些标准,PDD中的痴呆见于运动症状出现1年以后的确诊帕金森综合征患者,而DLB中的痴呆通常与帕金森表现同时出现或在之前出现,或是在运动症状出现后不超过1年发生。因此,如果帕金森综合征已存在超过1年才出现痴呆,那么该患者应归类为PDD。由于这两种临床疾病之间的重叠和以1年为分界规则的不确定性,关于当前命名是否恰当仍有争议[73]。α-突触核蛋白在神经元内聚集是帕金森病和DLB的病理基础。(参见 “帕金森病的流行病学、发病机制和遗传学”,关于‘病理学’一节和 “路易体痴呆的流行病学、病理学和发病机制”,关于‘病理学’一节)

MSA — 橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性和Shy-Drager综合征现在统称为MSA。本文将简要总结MSA的临床方面内容,并将在别处详细讨论。(参见 “多系统萎缩的临床特征和诊断”和 “多系统萎缩的预后和治疗”)

MSA常表现为帕金森综合征,但患者也存在不同程度的自主神经功能障碍、小脑受累和锥体束征。如果上述表现突出、呈对称性起病且左旋多巴疗效差,则提示为MSA而非帕金森病。但在病程早期,一些MSA患者可能在各个方面都类似于典型的帕金森病,包括对左旋多巴有反应、存在运动症状波动和异动症,仅到后期才会进展为更典型的MSA表现。与帕金森病和其他帕金森综合征相比,MSA患者的认知功能往往相对保存完好,这可能反映了MSA的皮质受累程度较轻。(参见 “多系统萎缩的临床特征和诊断”,关于‘临床特征’一节和 “多系统萎缩的临床特征和诊断”,关于‘诊断’一节)

α-突触核蛋白聚集也是MSA的病理基础,但累及的是少突胶质细胞而不是神经元[74]。此外,这两种疾病中的α-突触核蛋白聚集体构象存在细微差异,这最终可能有助于诊断[75]。

皮质基底节变性 — CBD是一种罕见但通常独特的帕金森综合征,此处将简要总结相关内容,详见其他专题。(参见 “皮质基底节变性”)

CBD的典型描述是进展性非对称运动疾病,症状最初累及一条肢体,包括以下表现的各种组合:运动不能和极度肌强直、肌张力障碍、局灶性肌阵挛、观念运动性失用症以及异己肢体现象。认知损害是CBD的常见表现,可能是起病特征,而帕金森运动特征可能随病情进展而在较晚期出现。重要的CBD认知特征包括执行功能障碍、失语、失用、行为改变和视空间功能障碍,但情节记忆相对正常。独特的临床表型和对充分的左旋多巴试验缺乏明确反应是CBD的典型表现,有助于与帕金森病相区分。(参见 “皮质基底节变性”,关于‘临床特征’一节和 “皮质基底节变性”,关于‘诊断’一节)

CBD的病理基础是微管相关蛋白tau在细胞内聚集。因为CBD特征性的认知和运动表现并非CBD特有,所以对临床诊断病例使用术语“皮质基底节综合征(corticobasal syndrome, CBS)”,而“CBD”仅用于指神经病理学确诊病例。(参见 “皮质基底节变性”,关于‘病理学和病理生理学’一节和 “皮质基底节变性”,关于‘历史背景与命名’一节)

进行性核上性麻痹 — PSP是一种不常见但也不罕见的帕金森综合征,在早期可能类似于帕金森病。相关内容将简要总结在此并在别处详细讨论。(参见 “进行性核上性麻痹的临床特征和诊断”)

PSP有几个独特的临床表型。最常见的PSP“经典”表型也称Richardson综合征,其典型初始特征为步态障碍引起跌倒。垂直性核上性眼肌麻痹是PSP的标志。其他常见临床特征还包括构音障碍、吞咽困难、肌强直、额叶认知功能异常和睡眠障碍。PSP-帕金森综合征这一表型的特征为不对称起病的肢体症状、震颤以及对左旋多巴初始治疗有中度反应,在病程早期、还未出现特征性垂直凝视异常时,这种表型可能与特发性帕金森病相混淆[76]。(参见 “进行性核上性麻痹的临床特征和诊断”,关于‘临床特征’一节和 “进行性核上性麻痹的临床特征和诊断”,关于‘变异表型’一节)

与CBD一样,PSP也是一种tau蛋白病,并且这两种疾病在临床上相似。(参见 “进行性核上性麻痹的临床特征和诊断”,关于‘病理学与病理生理学’一节)

特发性和家族性基底节钙化 — 特发性基底节钙化(idiopathic basal ganglia calcification, IBGC)也称双侧纹状体-苍白球-齿状核钙质沉着、Fahr综合征或Fahr病,是一种罕见的神经变性疾病,其特征为基底节和其他脑区的钙质沉着累积(CT扫描最易发现)且存在多种表型,包括一种或多种帕金森综合征特征、舞蹈病、肌张力障碍、认知损害或共济失调[77,78]。症状通常始现于20-60岁[77,79]。

家族性IBGC现称为“原发性家族性脑钙化(primary familial brain calcification, PFBC)”,通常是常染色体显性遗传病,且存在遗传异质性[80,81]。估计外显率不一,从50%到85%不等,取决于具体变异[82]。PFBC有几种致病性变异,按流行率的大致顺序列出:

●染色体8p11.2的溶质载体家族20成员2(SLC20A2)基因[83]

●染色体1q25.3的异嗜性和多嗜性逆转录病毒受体1(XPR1)基因[84]

●染色体9p13.3的肌细胞生成调节糖苷酶(MYORG)基因(常染色体隐性)[85]

●染色体22q13.1的血小板衍生生长因子亚单位B(PDGFB)基因[86,87]

●染色体5q32的血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)基因[88]

●染色体21q21.3的连接黏附分子2(JAM2)基因(常染色体隐性)[89,90]

散发性(IBGC)和家族性(PFBC)脑钙化与钙或甲状旁腺激素代谢障碍(如,甲状旁腺功能减退症或假性甲状旁腺功能减退症)无关。但是,可见于甲状旁腺功能减退症的颅内和基底节钙化位置与IBGC和PFBC的钙化位置相似。相比之下,较有限的基底节钙化是许多感染性、代谢性和遗传性疾病的非特异性神经影像学表现[91]。约1%的头部CT扫描中也会有这种偶然发现[92-94]。

其他神经变性疾病 — 阿尔茨海默病晚期可能发生帕金森综合征。但是,痴呆和帕金森综合征出现的相对时机通常很明显,因此帕金森综合征迟发本身并不会导致阿尔兹海默病诊断混淆。

帕金森综合征也可见于其他一些疾病:

●亨廷顿病(强直型)(参见 “亨廷顿病的临床特征和诊断”)

●与17号染色体相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征(参见 “额颞叶痴呆的临床特征和诊断”)

●脊髓小脑共济失调和齿状核红核苍白球路易体萎缩症(参见 “常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调”)

继发性帕金森综合征 — 很多种情况都可引起继发性帕金森综合征,包括[21]:

●药物(例如,典型和非典型抗精神病药、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪和利血平)。(参见下文‘药源性帕金森综合征’)

●毒素[例如,二硫化碳、一氧化碳、氰化物、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)、锰和有机溶剂]。

●单次或重复(如拳击)头部创伤。

●影响纹状体黑质回路的结构性脑损伤(例如,脑积水、慢性硬膜下血肿、肿瘤)。(参见 “正常压力性脑积水”和 “成人脑肿瘤的临床特征和诊断概述”)

●代谢性疾病及其他疾病(例如,肝豆状核变性、甲状旁腺功能减退症和假性甲状旁腺功能减退症、慢性肝衰竭、脑桥外髓鞘溶解、脑组织铁沉积性神经变性疾病、神经棘红细胞增多症)。(参见 “肝豆状核变性的流行病学和发病机制”和 “低钙血症的临床表现”和 “儿童迟缓性运动障碍”,关于‘脑组织铁沉积性神经变性疾病’一节和 “红细胞膜病:锯齿状红细胞、棘红细胞与靶形红细胞”)

●感染(例如,昏睡性脑炎或Economo脑炎、HIV/AIDS、神经梅毒、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、弓形虫病)。(参见 “HIV感染者中枢神经系统病变的诊断思路”和 “神经梅毒”和 “朊病毒所致中枢神经系统疾病”和 “进行性多灶性白质脑病的流行病学、临床表现和诊断”)

●脑血管疾病。(参见下文‘血管性帕金森综合征’)

一般而言,临床医生可根据这些病例的临床病史、相关特征及实验室或放射学发现,区分出继发性帕金森综合征及其基础病因与帕金森病或其他原发性帕金森综合征。

药源性帕金森综合征 — 在各种因素所致继发性帕金森综合征中,药源性帕金森综合征最常见,而最常见的致病药物是阻断多巴胺能传递的药物,例如抗精神病药(也称神经阻滞剂)和止吐药[21,95,96]。药源性帕金森综合征常常被漏诊。因为该病可能需要长达1年时间才能缓解,所以患者在接受评估时可能已停用致病药物。因此,必需仔细询问用药史及先前1年使用过的所有药物。(参见 “药源性帕金森综合征”)

运动障碍(如静坐不能和口面异动症)可能与长期使用神经阻滞剂有关,如果存在这种情况,则有助于区分药源性帕金森综合征与帕金森病[97,98]。然而,药源性帕金森综合征可具有与帕金森病相同的临床特征,包括静止性震颤不对称起病[21]。(参见 “迟发性运动障碍的病因、危险因素、临床特征和诊断”)

药源性帕金森综合征通常是可逆的,但有少数患者停药后疾病仍可能持续或进展。有人认为这类持续症状代表了早期帕金森病病变,其病情很轻,还不足以引起运动症状,而多巴胺受体阻滞“揭露了”临床前帕金森病[99,100]。(参见 “药源性帕金森综合征”,关于‘治疗’一节)

血管性帕金森综合征 — 有一种理论认为,小血管病变(尤其是基底节多发性腔隙性梗死和/或宾斯旺格病)可引起“血管性帕金森综合征”,其临床特征为进行性步态障碍或下半身帕金森综合征[101]。应注意的是,这种疾病尚存在争议[21,101-104],部分原因是大多数基底节梗死不会导致帕金森表现[105,106]。然而,神经病理学证据提示,年龄较大者的轻度帕金森体征(尤其是帕金森步态)与存在肉眼可见的梗死、显微镜下梗死及小动脉硬化(即小血管病)有关[107]。(参见 “腔隙性脑梗死”)
喵喵喵没有标题呢 昵称: 喵喵喵没有名称呢 [23/06/11(日)02:34 ID:.N0kcot.] No.367  
任务:你是一名研究帕金森病的神经病学专家,请将这篇文章简明扼要地、概括重点但是又不能缺失内容地分别总结这三个专题,不要为其添加额外的内容,越靠近文章开头的部分越应该被认为是重点。

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